HLA-DRA,rs3129882多态性与帕金森病关系的meta分析*

曹美群，冯毅菲，蒋 屏，范大华

(1.广东省深圳市第二人民医院老年医学研究所 518035；
2.广西中医药大学研究生学院，南宁 530200；
3.湖南中医药大学第一附属医院儿科，长沙 410007；
4.深圳金普迈生物科技有限公司，广东 518101)

帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，全世界有600多万人受到影响[1]。目前，其病因仍不十分清楚，但越来越多的证据表明，多个基因与PD发病有关[1-2]。最近一项研究表明，高加索人PD与Ⅱ类主要组织相容性复合体DRα(HLA-DRA)内含子1上的一个非编码区单核苷酸多态性位点 rs3129882关联性很高[3]。然而，后续系列研究试图验证PD与HLA-DRA rs3129882的遗传关联却得到了不一致的结果[4-6]。为探究以上研究结论矛盾的原因，本研究通过对15篇文献包括28项独立研究进行meta分析，评估了HLA-DRA rs3129882与PD的相关性。

1.1 研究对象

在Medline数据库和Google Scholar检索，将研究HLA-DRA rs3129882多态性与PD关系的英文文献作为研究对象。纳入标准：(1)评估rs3129882多态性与PD的关联性；
(2)代表普通人群的队列研究或诊断为PD的病例对照研究；
(3)提供优势比(OR)及其95%可信区间(95%CI)或提供足够的统计数据。排除标准：(1)非英文形式发表的文献；
(2)综述、评论、社论、通讯、meta分析和摘要；
(3)重复发表的文献(当两个或更多的研究使用了相同的样本或大部分重叠的样本以报告关联结果时只选择样本量最大的研究)。

1.2 方法

1.2.1文献检索

在Medline数据库和Google Scholar检索HLA-DRA rs3129882多态性与PD关系的相关研究文献。关键词为帕金森病、人类白细胞抗原或HLA。检索时间为建库至2020年12月，同时追溯检索原始文章和综述的参考文献使文献检索尽可能详尽。

1.2.2资料提取

从符合条件的研究中提取以下信息：(1)第一作者姓名；
(2)发表年份；
(3)人群和种族；
(4)PD患者组和对照组rs3129882基因多态性的次要/主要等位基因；
(5)PD病例和对照者数量；
(6)基因分型平台；
(7)OR和95%CI，如报道了潜在混杂因素的调整，提取调整后的OR和95%CI，在未报道调整OR或95%CI的情况下用报道的基因型/等位基因数据计算原始OR和95%CI。

1.2.3文献质量评价标准

采用毕卡斯尔-渥太华量表(NOS量表)评价文献质量,病例及对照的选择计4分(包括病例的定义是否充分、病例的代表性、对照的选择和对照的定义)、基于设计或分析所得的病例与对照的可比性计2分、暴露计3分(包括暴露的确定、病例及对照的暴露是否采用了相同的确定方法和无应答率)共3个大项9个小项，满分为9分，≥5分为高质量文献[7]。

1.3 统计学处理

采用Review Manager(Revman)5.3、Stata11.0软件进行数据分析，以P<0.05为差异有统计学意义。各纳入研究异质性检验采用CochraneQ检验，计算I2值，I2为0～<25%、25%～<50%、50%～<75%、75%～100%分别表示低、中、高、极不均质性。若研究间无统计学异质性(I2≤50%，P≥0.10)，选择固定效应模型进行meta分析[8-9]；
若存在统计学异质性(I2>50%，P<0.10)则采用随机效应模型进行meta分析。使用逆方差法计算合并OR。敏感性分析通过一一剔除文献重新进行meta 分析，用漏斗图、Begg’s和Egger’s检验评估潜在的发表偏倚[10]。

2.1 文献筛选流程

在Medline上搜索得到171篇文献，其中12篇符合纳入标准；
手动检索已纳入文献所引用的参考文献，补充纳入2篇文献[6，11]；
检索Google Scholar，补充纳入1篇文章[12]，共纳入文献15篇[5,11-24]，包括28项独立研究。文献筛选流程见图1。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献基本特征

2.2 meta分析结果

15篇文献包括28项独立研究(21项高加索人群研究[5,11-17,23]和7项亚洲人群研究[18-24])纳入meta分析，共74 715名受试者(24 269名PD患者和50 446名健康对照者)，其中63 778名受试者(19 509名PD患者和44 269名健康对照者)为高加索人，10 937名受试者(4 760名PD患者和6 177名健康对照者)为亚洲人。15篇文献[5,11-24]为混合人群的研究，各研究间存在高度统计学异质性(I2=56%，P=0.000 2),采用随机效应模型进行meta分析。混合人群rs3129882变异与PD无关(OR=1.04,95%CI：0.99～1.09，P=0.120 0)。7篇文献[18-24]为亚洲人群的研究，各研究间存在高度统计学异质性(I2=68%，P=0.004 0)，采用随机效应模型进行meta分析。亚洲人群rs3129882变异与PD无关(OR=0.99，95%CI：0.87～1.12，P=0.820 0)。9篇文献[5,11-17,23]为高加索人群的研究，各研究间无统计学异质性(I2=46%，P=0.010 0)，采用固定效应模型进行meta分析。高加索人群rs3129882变异与PD明显相关(OR=1.04,95%CI：1.01～1.08，P=0.005 0)。见表2。

表2 rs3129882多态性与PD关系的亚组分析

2.3 敏感度分析与发表偏倚

通过依次剔除高加索人群或亚洲人群中的研究进行敏感性分析发现结果和结论一致。使用Revman创建漏斗图评估两个亚组研究的发表偏倚风险见图2。漏斗图没有明显的不对称性，高加索人群的Begg’s检验P=0.291，Egger’s检验P=0.186，亚洲人群的Begg’s检验P=0.230，Egger’s检验P=0.065。

图2 评价纳入研究发表偏倚的漏斗图

研究表明，很多基因与PD的发病有关，目前，已经在家族性PD中发现了18个相关位点，在散发性PD中也发现了多个相关位点[1-2]。最近一项对美国欧洲高加索人的研究发现，HLA 6号染色体短臂2区1带3亚带1次亚带(6p21.3)区域与PD相关，且与HLA-DRA rs3129882关联性最高[3]。然而，后续系列PD与HLA-DRA rs3129882的遗传关联研究却得到了不一致的结果[4-6]。DO等[18]在高加索人群中进行的一项大规模全基因组关联，研究结果显示，rs3129882与PD存在关联，而其他样本量较小的高加索人研究却没有发现这种关联[19-21]。PUSCHMANN等[22]在爱尔兰和波兰混合人群中研究，结果甚至显示rs3129882的“G”等位基因与PD呈负相关。同时亚洲人群的几项rs3129882与PD关联的病例对照研究结果也不一致。中国大陆人群的两项研究显示，rs3129882是PD的易感基因[23-24]，而中国台湾人群中的两项研究却未显示出这样的关联[4，8]，甚至还有研究发现，rs3129882多态性与新加坡和马来西亚华裔人群患PD的风险降低有关[5]。最近一项包括中国、新加坡、韩国和日本等地区的亚洲混合人群的大规模病例对照研究也未能显示出这种关联[6]。

本研究对15篇文献包括28项独立研究进行了meta分析，以评估HLA-DRA rs3129882在PD发病中的作用，结果显示，在混合人群或亚洲人群样本中未发现这种关联，但在高加索人中rs3129882与PD明显相关。这种在高加索人群和亚洲人群中rs3129882与PD的关联不一致很可能与不同种族和地理群体之间基因多态性的遗传变异(也称为群体亚结构)有关，在同一种族但不同地域人群中甚至存在重要的亚结构[3]。HAMZA等[3]在高加索人群中观察到，rs3129882风险等位基因的频率梯度范围在北欧受试者的0.35至南欧受试者的0.46之间，同样，在东亚华人人群中也有显著变动，其水平从中国大陆的0.28升高至中国台湾的0.37[4-5,8,23-24]。此外，值得注意的是，rs3129882的次要等位基因从高加索人的鸟嘌呤“G”转换为亚洲人的腺嘌呤“A”[3，18，23-24]。因此，如不考虑混合地域来源样本的种群亚结构，rs3129882与PD无关，甚至是反向关联[5]。未来对HLA区域的遗传变异和PD易感性研究应该按种族和地理来源进行仔细分层。

本研究虽已证实rs3129882与高加索人PD的风险有关联，但其潜在的分子机制仍有待于阐明。有研究表明，rs3129882位点突变会影响HLA-DR和HLA-DQ的基因转录和选择性剪接，最终影响HLA-DRA和HLA-DRB抗原表达水平[10]。另有研究表明，自发性PD或神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD大脑HLA-DR抗原表达均显著上调[25]，长期使用非甾体抗炎药可显著降低PD的风险[26-27]。表明神经炎症在PD发病机制中具有重要作用[28]。因此，本研究发现并确认HLA-DRA rs3129882与高加索人PD发病相关，进一步证实了免疫系统在PD发病中的作用，为高加索人PD的治疗提供了新靶点。

但本研究仍存在局限性：(1)仅使用全基因组关联研究和meta分析所采用的可加性遗传模型[29]，没有使用显性模型或隐性模型进行分析，无法获得所有研究中3种基因型的确切数量。今后应更多地关注显性和隐性模型下不同种族和地理来源人群中HLA-DRA rs3129882与PD的相关性。(2)仅关注了HLA-DRA rs3129882一个基因多态性，越来越多的证据表明，在HLA区域内存在多个与PD相关的变异[30]。今后应对HLA区域内受人群亚结构调整的PD相关变异进行全面系统分析,将有助于进一步解释关联研究结果的差异。

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