TMS对阿尔茨海默病患者认知功能及尿AD7c-NTP的影响

高明 郝楷荣 叶装 陈明森 程文桃 黄炜静 陈元生

【摘要】 目的：研究经颅磁刺激（TMS）对阿尔茨海默病（AD）患者认知功能及尿AD7c-NTP的影响。方法：将AD患者40例随机分为两组，研究组（多奈哌齐+TMS治疗）和对照组（多奈哌齐治疗）各20例。以MoCA、ADAS-Cog量表评估患者的认知功能。监测基线及治疗后3个月和6个月认知量表评分及尿AD7c-NTP水平。结果：两组间基线资料差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗前后组内和治疗后组间认知量表、尿AD7c-NTP差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，MoCA量表变化与尿AD7c-NTP改变呈负相关，ADAS-Cog量表变化与尿AD7c-NTP改变呈正相关。结论：TMS可改善AD患者认知缺陷，且持续时间至少长达6个月。尿AD7c-NTP变化与认知改善呈负相关，可考虑作为监测AD患者认知水平的辅助检测手段。

【关键词】 经颅磁刺激 阿尔茨海默病 AD相关神经丝蛋白 认知功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.017 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）27-00-03

[Abstract] Objective：
To study the effects of TMS on cognitive function and urine AD7c-NTP in Alzheimer disease. Method：
A total of 40 patients with Alzheimer disease were randomly divided into two groups， the study group （TMS combined with Donepezil treatment） and the control group （Donepezil treatment）， 20 cases in each group. Use Alzheimer disease Assessment Scale-cognitive （ADAS-Cog） and Montreal Cognitive Assessment （MoCA）to evaluate the cognitive function. Cognition function evaluation meter and urine AD7c-NTP were performed before and 3 months， 6 months after treatment. Result：
There were no significant differences on basic data between the two groups （P>0.05）. Before and after treatment， the differences in cognitive scale and urine AD7c-NTP within the groups， and after treatment between the groups were statistically significant （P<0.05）. After treatment， MoCA scale changes were negatively correlated with changes in urine AD7c-NTP， and ADAS-Cog scale changes were positively correlated with changes in urine AD7c-NTP. Conclusion：
TMS can improve cognitive impairment in AD patients for at least 6 months. Changes in urine AD7c-NTP are negatively correlated with cognitive improvement and may be considered as an auxiliary test to monitor cognitive level in AD patients.

[Key words] Transcranial magnetic stimulation Alzheimer disease Alzheimer-associated neuronal thread protein Cognitive function

First-authors address：
Fuzhou Neuro-Psychiatric Hospital， Fuzhou 350008， China

在人口老龄化背景下，以阿尔茨海默病（AD）为主的痴呆问题日益增加，已成为重大的公共卫生问题[1]。认知障碍是AD的核心症状，从而导致患者精神紊乱和失能。rTMS作为一种重复序列的、规律性的磁脉冲刺激，因其无创伤性的特点，已用于治疗多种神经精神障碍，已逐渐应用于改善AD患者认知缺陷，甚至对儿童安全且耐受性良好[2-4]。本研究将AD患者随机分为研究组（rTMS+多奈哌齐治疗）和对照组（多奈哌齐治疗），探讨TMS对阿尔茨海默病患者认知功能及AD7c-NTP的影响。验证TMS治疗对认知的有效性，评估尿AD7c-NTP水平的变化与认知功能改变的相关性，以及进一步探索TMS改善认知功能的可能机制，现报告如下。

1 資料与方法

1.1 一般资料

研究纳入2019年3-10月在福州神经精神病防治院住院和门诊治疗的AD患者40例。纳入标准：（1）符合国际疾病分类第10版（ICD-10）的AD诊断标准;（2）年龄60～80岁。排除标准：（1）以下原因引起的痴呆：其他能导致认知功能进行性减退的中枢神经系统疾病;已知能导致痴呆的系统性疾病;外源性物质（包括药物）所致的痴呆。（2）有严重心脏病及植入心脏起搏器、心脏血管放置支架术、颅内压增高、脑卒中急性期等情况。（3）导致尿AD7c-NPT影响代谢的疾病：各严重内脏疾病。（4）有癫痫发作史及磁过敏史。按照随机分组原则分为研究组和对照组，每组20例。两组患者性别、年龄、痴呆程度、婚姻状况、受教育年限等基线资料差异无统计学意义（P>0.05），见表1。所有研究对象或监护人都对研究内容知情并签署同意书。本研究方案获得福州神经精神病防治院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

研究组予重复经颅磁刺激（rTMS）+多奈哌齐治疗，于左右两侧前额叶背外侧区（DLPFC）对应的头皮投射处放置治疗体。刺激频率10 Hz，刺激强度为运动阈值的80%～120%，刺激時间3 s，刺激间歇时间20 s，重复35次，先左侧后右侧治疗，5次/周，2～4周为一个疗程。多奈哌齐治疗（商品名：诺冲，公司：贵州圣济堂制药，国药准字：H20040751，用量5～10 mg/d），根据患者耐受性及疗效可调整用量，治疗时间为6个月。对照组予以多奈哌齐治疗，治疗剂量、疗程等同研究组。主治医师在完成病例资料收集表后根据随机分组进行相应治疗。分别于基线及治疗后第3、6个月末进行MoCA、ADAS-Cog量表评分评定及尿AD7c-NTP水平测定。

1.3 观察指标及评价标准

（1）AD评估量表-认知分量表（ADAS-Cog）：总分75分，分为单词回忆、命名、指令、回忆测验指令、注意力等项目。治疗后，ADAS-Cog量表评分下降提示认知缺陷改善，评分增加则提示认知损害加重。（2）MoCA量表：总分30分，包括记忆力、注意力、命名、语言流畅性、定向力等内容，临界值为26分，认为量表评分<26分提示存在认知功能损害。以上量表均于基线及治疗后3个月、6个月时重复评定。（3）NTP实验室检测：于基线及治疗后3个月、6个月留取中段晨尿。采用ELISA法检测尿AD7c-NTP，严格按厂家提供试剂盒说明进行操作。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件分析处理数据，计数资料以率（%）表示，采用字2检验;非正态分布的计量资料，以[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验做组间比较，正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验。治疗前后，组内各时点的认知量表评分、尿AD7c-NTP水平变化采用协方差分析。治疗前后，尿AD7c-NTP水平变化与MoCA、ADAS-Cog量表评分之间的相关性，采用双变量相关性分析。检验水准采用α=0.05（双侧），P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组患者基线的MoCA量表、ADAS-Cog量表、尿AD7c-NTP差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前后，两组患者组内认知量表、尿AD7c-NTP值在3个时点的变化有统计学意义，且每两个时点差异均有统计学意义（P<0.05）。进行组间各时点比较，认知量表及尿NTP值在各时间差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。治疗6个月后，MoCA量表、ADAS-Cog量表变化与尿AD7c-NTP变化相关（r=-0.449、0.355，P=0.004、0.025）。

2.2 两组不良反应情况

两组患者不良反应为轻度消化道不良反应，未见癫痫发作病例。研究组有2例患者出现头晕、头痛，但能自行缓解，且治疗第3天后未再出现头晕、头痛等不适。

3 讨论

对临床期AD患者，目前主要以胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）等进行改善认知治疗。但是，这些药物疗效有限，并不能改变AD的自然进程，而且副反应较多，常常不适合伴有合并症的老年患者[4]。因此，有必要探索更多安全、有效的治疗措施，如物理治疗。rTMS已用于治疗多种神经精神疾病，如抑郁症、精神分裂症、帕金森病、脑梗后认知障碍等[5-7]。高频TMS（刺激频率≥5 Hz）对大脑皮质产生兴奋作用，低频刺激（刺激频率≤1 Hz）则抑制大脑皮质。Chou等[8]对AD患者前额叶背外侧区进行rTMS治疗发现，高频TMS较低频刺激对认知改善有较好的疗效。AD7c-NTP是一种跨膜磷蛋白，在大脑神经元中表达，与神经细胞凋亡相关，与AD病程及严重程度相关密切，是AD的重要生物标志物，具有高特异性、灵敏度[9]。AD患者的脑脊髓液和尿液中均发现AD7c-NTP，两者具有相同实验室效应，且随着病情的进展其含量逐渐升高[10]。

本研究结果显示，治疗前后，两组AD患者MoCA评分均持续升高，ADAS-Cog量表、尿AD7c-NTP值均持续下降，提示两组患者在治疗后认知均得到改善，同时尿AD7c-NTP较治疗前下降。两组间比较时，研究组认知改善优于对照组，尿AD7c-NTP值下降速度与对照组比较有统计学意义（P<0.05）。由此可以认为TMS能改善AD患者的认知功能，这与近几年Wang等[11-12]研究结果一致，最新综述也认为TMS是改善老年认知功能缺陷的备选方案。TMS治疗后，AD患者认知功能均能得到改善，且至少有持续6个月的治疗效果，安全性较高。可以考虑将TMS治疗作为改善AD患者认知功能的治疗方式，以期为AD患者的治疗提供更多的选择。

治疗后，MoCA量表、ADAS-Cog量表变化与尿AD7c-NTP变化相关，即治疗后MoCA量表变化与尿AD7c-NTP呈负相关，ADAS-Cog量表变化与尿AD7c-NTP变化呈正相关。提示尿AD7c-NTP水平的变化与认知功能改变呈负相关，随着认知功能改善而下降。rTMS治疗后尿AD7c-NTP水平下降，认知改善，考虑可能经rTMS治疗后调节大脑皮层神经元的膜电位、改变大脑突触活动，影响大脑皮质的兴奋性、连接性、可塑性，改善大脑血流供应及代谢等，使AD7c-NTP这一反应神经元变性的物质下降，认知得到改善。鉴于目前对患者认知的评估均通过量表测评进行，存在很多主观因素，可考虑以尿AD7c-NTP改变作为客观指标，作为认知改变的辅助检测手段。

研究局限：本研究两组患者样本量较小，仍需进一步增加样本量，且可延长随访时间，进一步探索TMS疗效作用时间及机制。本研究中以轻中度AD患者为主，TMS对重度AD患者的疗效仍需增加样本量，以期有更加明确其对重度AD患者的疗效。TMS治疗部位、持续时间，是否能持续改善AD患者的认知，以及是否需要长疗程治疗以达到远程效果仍需进一步探究。

参考文献

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（收稿日期：2020-05-07） （本文编辑：张亮亮）

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