药物性肝损伤，您了解多少？
文 陈迎晓 卢明芹 教授（温州医科大学附属第一医院 感染内科）
药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。在临床工作中经常碰到患者服用某些药物后出现药物性肝损伤，有些药物是比较明确会引起肝损伤的，比如抗结核药物、化疗药物等，而某些药物比如妇科调经、骨科壮骨之类的中药，甚至有些标榜美容养颜强身健体的保健品往往让人忽略其也有损肝的副作用。临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；
可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题，但到目前为止仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
哪些药容易引起药物性肝损伤？
已知全球有 1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，几乎遍及各类药物。西药中常见抗感染药物（含抗结核药物）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗肿瘤药物、降糖药物、心血管药物、抗精神病抗抑郁药物、抗癫痫药物、镇静药物、抗甲亢药物。很多人以为中药温和安全无毒，事实上中药引起药物性肝炎也很普遍，有肝毒性的包括土三七、大黄、何首乌、苍耳子、雷公藤、斑蝥、野百合、天花粉、艾叶等。此外，日常生活中注重养生保健及爱美的人士注意了，保健品、化学染发剂、减肥药品、美容药物也都可能引起药物性肝炎。
哪些人容易出现药物性肝损伤？
DILI 发病机制复杂，迄今尚未充分阐明。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢，也就是转化与结合两个时相。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，也称固有型 DILI。随着用药剂量的增加肝损伤副作用也增大。
②机体对药物的特异质反应，包括过敏性及代谢性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，类似于人群对青霉素的反应，有些人用青霉素后会出现过敏性休克，有些人用很大剂量也不出现过敏反应。
那么到底哪些人容易出现药物性肝损伤呢？包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统等的基因多态性与DILI 相关。不同的患者对 DILI 的易感性可能存在差异。非遗传学因素：①年龄：高龄可能是重要易感因素。②性别：女性可能对某些药物表现出更高的易感性，且易于慢性化。中药、保健品等引起的肝损伤在女性中也更多见。③妊娠：妊娠期 DILI 常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等。④基础疾病：本身有基础肝病的患者如慢性乙肝、慢性丙肝可增加药物性肝炎的风险。自身免疫性肝病也可能增加患者对药物性肝炎的易感性，并容易使药物性肝炎变慢性。糖尿病、肿瘤、心脏病也是慢性药物性肝炎的可能危险因素。
药物性肝病临床表现通常无特异性，可以表现为任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占90%以上。多数患者可无明显症状，仅有肝功能异常，表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、恶心、厌油腻食物及上腹不适等消化道症状，有部分人可能出现发热、皮疹，严重者可出现皮肤眼白发黄，尿色加深，皮肤瘙痒，如果出现急性肝衰竭还会出现鼻腔牙龈出血、皮肤瘀点瘀斑，肝腹水、肝昏迷导致死亡。由于早期症状类似胃病，容易误诊为胃炎，所以服药过程中如果出现这种症状建议尽早查肝功能。慢性DILI 指发病6个月后，血清转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。慢性 DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等少见肝损伤类型。SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。
如何判断是否有药物性肝损伤？
DILI需要先通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、病原学检查、生化学、影像学乃至病理组织学检查等，排除各型急慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类疾病。再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。尤其是用药史，特别是从用药或停药至起病的时间；
病程长短和生化异常的动态特点。值得注意的是当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重从而引起的肝损伤，需注意不要漏诊，必要时可考虑肝穿刺活检协助诊断。
出现了药物性肝损伤怎么办？
DILI 的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
（3）根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗；
（4）急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
（1）立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能恢复。约 95%患者可自行改善甚至痊愈；
少数发展为慢性，极少数进展为 急性或亚急性肝衰竭。
（2）支持治疗：嘱患者注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。补充足量热量、足量的蛋白质
（3）解毒治疗：急性中毒的患者可采取洗胃、导泻等措施消除胃肠残留的药物，必要时采用血液透析、血液灌流等方法快速去除体内的药物；
N-乙酰半胱氨酸（NAC）可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。
（4）保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择保肝药物治疗，包括以抗炎保肝为主的甘草酸制剂类、水飞蓟素类；
抗自由基损伤为主的还原型谷胱甘肽；
保护肝细胞膜为主的多烯磷脂酰胆碱 ；
促进胆红素及胆汁酸代谢的腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸；
症状严重者在没有禁忌症的情况下可短期应用糖皮质激素治疗。原则上要尽可能的精简用药。
（5）肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效的治疗措施。
药物性肝损伤能治好吗？
急性DILI大多预后良好，停药后能基本可治愈，但如果进展为急性肝衰竭，病死率较高，需要肝移植。慢性 DILI 的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型 DILI 一般在停药3个月～3 年恢复；
少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。
如何预防药物性肝损伤？
我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI 的认知和警惕性相当欠缺。加强安全用药的公众健康教育，尤其是要消除中药、保健品无肝毒性的错误认识。治疗原发病期间遵照医师医嘱用药，切忌自行改变药物的剂量和疗程，定期进行肝脏生化学检测，一旦出现相关症状及早就医，能有效减少或及时诊治药物性肝损伤。
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