蓝激光整块剜除术治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的有效性和安全性分析：单中心50例报道
郑鹏毅，姜大力，张 静，李 磊，范晋海，吴开杰，贺大林
(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)
膀胱肿瘤是泌尿生殖系统中最常见的肿瘤，75%膀胱肿瘤是非肌层浸润性膀胱肿瘤(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]，首选治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术，临床上最常用的方式仍是等离子电切。但传统的电切术碎块化切除对术后病理分期有影响，且切除侧壁等特殊位置的肿瘤时易导致闭孔神经反射，甚至造成膀胱穿孔，因此新的治疗工具或手术方式一直被临床医生所期待[2]。近年来激光在膀胱肿瘤术中的应用受到大家关注，蓝激光作为一种波长450 nm的新型半导体激光，已在动物实验中被证实对膀胱组织切割效率高，创面焦痂形成少，对局部神经无刺激[3]。本文旨在以传统的电切术为对照，通过单中心对比研究，论证蓝激光手术系统在膀胱肿瘤手术中的有效性和安全性。
1.1 一般资料本研究经西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属知情并签署知情同意书。研究采用随机、单中心、不完整设盲、平行对照设计和非劣效检验方法，对照组使用高频等离子电刀(Olympus，日本东京)，试验组使用半导体蓝激光手术系统(蓝极医疗，陕西西安)。2018年10月—2019年12月西安交通大学第一附属医院确诊的膀胱肿瘤患者52例纳入本研究，2例患者中途自动退出，故电切组纳入26例患者，蓝激光组纳入24例患者。记录入组时患者性别、年龄、血红蛋白浓度、膀胱镜检查时肿瘤部位、肿瘤数量、最大病灶大小，术后肿瘤T分期、病理分级等基线资料。
纳入标准：①年龄在18～80岁；
②可使用经尿道方式切除膀胱肿瘤的患者；
③东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状况评分 0～1分；
④育龄女性应尿妊娠试验阴性，并在研究期间采取可靠的避孕措施；
⑤患者自愿参加，并签署知情同意书。
排除标准：①无法使用经尿道方式切除肿瘤的膀胱肿瘤患者；
②膀胱内肿瘤数量超过3个，或单个肿瘤直径超过2 cm；
③严重尿路梗阻无法经尿道手术者；
④有难以控制的泌尿道感染者；
⑤有严重的全身疾病或慢性消耗疾病不适宜手术者；
⑥正在接受抗凝治疗且出于合理的医学考虑、不能停药者；
⑦妊娠及哺乳期妇女；
⑧入组前3个月内参加其他临床试验者；
⑨研究者认为不适宜入选的其他情况。
1.2 手术方式
1.2.1传统电切组手术方法 确认膀胱肿瘤位置、数目及周围情况，沿肿瘤四周1.0 cm正常黏膜处标记范围；
分层切除膀胱肿瘤及基底，深达肌层；
切除标本经电切镜鞘直接冲出，分别送检；
常规止血。
1.2.2蓝激光组手术方法 患者硬膜外麻醉或全身麻醉，取截石位，置入膀胱镜及蓝激光操作手件，行常规膀胱镜检查，确认膀胱肿瘤位置及数目，经操作通道置入蓝激光光纤，沿肿瘤四周1.0 cm正常黏膜处标记范围；
设置蓝激光功率为10～15 W，按之前报道的激光整块剜除操作规范[4]，环形切割膀胱肿瘤基底部，深达肌层，整块剜除膀胱肿瘤，标本经膀胱镜鞘直接冲出，如肿瘤过大，激光分割后冲出，创面激光止血。
1.3 观察指标观察并记录患者围手术期各项指标，其中，主要疗效评价为膀胱肿瘤有效切除率。计算公式：膀胱肿瘤的有效切除率=本组膀胱肿瘤有效切除的受试者数÷本组接受手术的受试者数×100%。切除效果是指手术是否能完全切除肉眼所见肿瘤病灶，可完全切除记为“是”，未完全切除或未切除或术中转为其他方法切除记为“否”。止血效果是指手术中创面是否可以有效凝固止血，可有效凝固止血记为“是”，无法有效凝固止血或不能凝固止血或术中转为其他方法凝固止血记为“否”。以上2个指标必须同时为“是”才可记为肿瘤有效切除。次要疗效评价为手术时间、手术前后血红蛋白水平降低量、术后尿管留置时间和住院时间。安全性评价指标为再次手术率、闭孔神经反射发生率和膀胱穿孔率。试验期间进行3次访视，将收集的数据进行分析比较。
1.4 统计学方法用SPSS 26.0软件进行数据整理、分析；
主要疗效指标分析方法：描述切除效果、止血效果、膀胱肿瘤有效切除率的频数、百分比；
进行非劣效检验，非劣界值为10%，即蓝激光组的有效切除率与电切组比相差不会超过10%，采用Newcomber-Wilson 连续校正法比较两组膀胱肿瘤有效切除率差的95%可信区间。手术时间、术后留置尿管时间、住院时间采用方差分析，采用协方差分析比较两组手术前后血红蛋白水平降低量是否有差异。计算是否再次手术的例数和百分比，用Fisher确切概率法进行组间比较。闭孔神经发生率、膀胱穿孔率比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。所有的统计检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 两组患者基线资料对比蓝激光组24例，其中男性21例，女性3例；
平均年龄(55.0±14.8)岁。传统电切组26例，其中男性18例，女性8例；
平均年龄(56.0±11.5)岁，两组间临床资料比对差异无统计学意义。入组时患者性别、年龄、血红蛋白水平、膀胱镜检肿瘤部位、肿瘤数量、最大病灶大小，术后肿瘤T分期、病理分级两组间差别均无统计学意义(表1)。
表1 蓝激光和传统电切组NMIBC患者基线数据 [例(%)]
2.2 两组主要疗效和安全性评价指标对比如表2所示，主要疗效指标两组间膀胱肿瘤有效切除率均为100%，基于95%可信区间分析，两组膀胱肿瘤有效切除率差为0，率差的95%置信区间落在-5.74%～5.52%，不超过10%，故蓝激光组的膀胱肿瘤有效切除率不劣于电切组。其他次要指标及安全性评价指标蓝激光组手术时间稍长于对照组(55 minvs.42 min，P=0.009)，但血红蛋白水平变化较电切组小(5.7 g/Lvs.10.4 g/L，P=0.007)。尿管留置时间、住院时间、再次手术两组无差别。
表2 蓝激光和传统电切组NMIBC患者疗效有效性评价指标对比
经尿道膀胱肿瘤电切术是治疗NMIBC的“金标准”，兼具诊断和治疗双重价值，但电切术中易出现闭孔神经反射甚至导致膀胱穿孔，同时在手术过程中碎块化的切除肿瘤，破坏肿瘤组织完整性，对术后病理分期产生不良影响，且肿瘤残留率高，可能也是术后膀胱肿瘤高复发的原因之一[5]。
使用激光手术系统(铥、钬、绿激光)开展经尿道膀胱肿瘤切除术已成为泌尿外科技术发展的重要方向[4，6-8]。它们对局部神经无刺激，不产生闭孔神经反射或膀胱穿孔，安全性相对高；
术中出血少，术野清晰，可适用于服用华法林或阿司匹林等抗凝治疗患者；
所需麻醉少，适用于门诊或日间手术，缩短诊疗时间，节约医疗成本；
整块剜除标本有助于术后精准的病理分期。不同激光波长不同，物理和生物学特性也有差别，而蓝激光是最近开始被应用于临床的一种新型激光，其波长为450 nm，具有切割效率高、伤口无碳化等特点，对不同的腔道器官软组织的切割和止血效能很高[3，9-10]。
之前的离体动物实验研究表明，在相同速度、相同作用距离下，5～30 W 功率蓝激光可安全、有效地切割猪膀胱组织，可形成合适凝固层，呈量效关系。内窥镜下的活体动物模拟手术实验证实，10～30 W功率蓝激光可对比格犬膀胱组织进行安全的切割，同时出血较少，凝固层厚度合适[3]。而半导体蓝激光应用于膀胱肿瘤的临床研究尚未见报道，本研究采用随机对照临床试验，在单中心探索蓝激光手术系统在膀胱肿瘤手术中的有效性、安全性。研究数据表明，与传统的电切术相比，蓝激光整块剜除术能100%切除所有可见肿瘤，并具有良好的止血效果，围手术期血红蛋白水平下降较电切组少。尽管肿瘤整块剜除术花费的手术时间稍长，但其他围手术期指标两组间没有差别。
闭孔神经反射是电切术常见的并发症，因为闭孔神经由第2～4腰神经前支的前股纤维构成，沿腰大肌后面下行入盆，后沿盆腔侧壁行走。电切膀胱侧壁肿瘤时，高频电流可直接刺激闭孔神经的肌支，引起所支配肌肉的收缩，表现为下肢内收、内旋，同时引起膀胱肌层的收缩。侧壁肿瘤尤其基底宽的肿瘤发生闭孔神经反射的风险高，造成创面出血、膀胱穿孔、肿瘤种植、肿瘤无法切净甚至膀胱外血管或肠道损伤，严重危及生命[5]。本研究中蓝激光组未出现闭孔神经反射和膀胱穿孔，而电切组出现3例闭孔神经反射。
综上所述，本研究结果表明蓝激光整块剜除术作为治疗NMIBC的一种新方法，其有效性和安全性不劣于传统的电切术。特别是在临床试验的开展中，术者体会认为，蓝激光手术需麻醉少，适用于门诊或日间手术，而且半导体蓝激光手术系统噪声小，对术者及手术室持续工作人员(包括麻醉师、巡护、器械护士)听力的影响小。但本研究是单中心临床试验，纳入病例数有限，研究结论还有待进一步多中心、大样本临床试验的验证，包括其对膀胱肿瘤术后复发率、进展率的影响也有待进一步的研究。
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