美国国立综合癌症网络临床实践指南:肝胆癌(2022.V2)更新解读
蔡秀军 陈鸣宇 曹佳胜 张斌
肝胆癌为高致死性癌症，包括肝恶性肿瘤(如肝细胞癌)和胆管恶性肿瘤(胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌)。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年都会根据国际肝胆癌研究最新进展制订并完善相应临床诊疗规范。2022年7月，2022.V2版《NCCN肝胆癌临床实践指南》(以下简称为指南)更新，相较于2021年肝胆癌NCCN指南，新版指南在肝胆癌外科临床进展方面有不少更新，主要在肝胆癌早期筛查与诊断、术前评估与手术策略选择、系统治疗及随访监测等方面进行补充和完善。本文分别介绍新版指南中肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)与胆管恶性肿瘤(biliary tract cancers,BTCs)更新的要点。
1、肿瘤早期筛查与诊断:HCC发病早期无特异性症状，仅表现为轻度肝功能改变，部分伴有血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)升高及肝脏超声检查提示结节。因此，指南推荐AFP联合肝脏超声检查为HCC常规筛查手段。对于合并HCC高危因素的病人，指南建议每6个月完善AFP联合肝脏超声检查。基于AASLD及LI-RADS指南，建议对AFP进行性升高或肝脏超声提示直径≥10 mm肿块的病人进一步完善腹部增强CT或增强MRI检查。当然，也可利用CT/MRI进行肿瘤筛查，然而由于诊疗成本和医疗资源限制，该筛查手段未广泛开展。直径<10 mm肝脏肿块很难通过CT/MRI明确，对于这一类病人建议每3～6个月复查AFP与肝脏超声检查进行追踪。值得注意的是，新版指南建议对于合并病毒性肝炎病人(乙型或丙型肝炎)，即使服用抗病毒药后处于完全/持续病毒反应状态，仍需要长期进行肿瘤筛查[1]。
关于组织活检病理学诊断，新版指南指出，粗针穿刺活检为目前HCC最佳病理学确诊手段。尽管粗针穿刺活检较传统针吸细胞学穿刺活检更具侵入性，但其优势在于能提供细胞学及组织学相关病理信息，同时病理医生能借助石蜡切片进行免疫组化染色为外科医生提供更多信息，以指导后续治疗[2]。对于需要行射频消融的HCC病人来说，新版指南推荐在射频消融前进行粗针穿刺活检。
2、强调多学科临床评估:新版指南推荐对于HCC病人需要进行多学科评估(multi-disciplinary treatment，MDT)以制定后续治疗方案。MDT评估包括明确病因、肝炎病毒学检测(如HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBcAb IgM、HBcAb IgG、HCV-Ab)、是否存在合并症、影像学检查明确是否发生肿瘤远处转移及肝功能评估(包括明确是否存在门静脉高压)。同时，对于HBsAg(+)、HBcAb IgG(+)或HCV-Ab(+)的HCC病人，指南建议进一步明确病毒载量。若病人病毒载量高，则需进一步请肝病科医生评估是否需要联合抗病毒治疗[3-4]。值得注意的是，剩余肝脏体积比率评估是HCC病人术前的一项重要评估项目：对于无合并肝硬化病人，该比率下限为20%；
而对于合并慢性肝病且Child-Pugh A级病人，该比率需达30%～40%[5]。对于剩余肝脏体积比率低于推荐值的病人，指南推荐行术前门静脉栓塞术(portal vein embolization,PVE)诱发剩余肝脏增生肥大以满足将来手术要求[6]。另外，由本中心首创的“蔡氏ALPPS”术式同样能为剩余肝脏体积比率不足的HCC病人争取根治性手术机会。
对于合并Child-Pugh B/C级肝硬化的不可切除HCC病人，肝移植为其提供了治愈肿瘤的机会。由于供肝稀缺，指南推荐符合肝移植的病人行桥接治疗以延缓肿瘤进展。目前多项研究已证明肝移植术前桥接治疗的作用，如一项纳入205例HCC病人的分析表明，桥接治疗与移植后的生存率显著相关(P=0.005)[7]。对于超出肝移植Milan标准的HCC病人，指南推荐经MDT团队评估后制定最佳方案进行降期治疗以满足Milan标准。值得注意的是，与肝移植相比，降期治疗后肝移植能显著改善病人总生存期[8]。
3、系统治疗药物更替:对于不可切除的晚期HCC病人，尤其是接受局部治疗后疾病进展或肿瘤肝外转移的病人，指南推荐系统治疗。一线方案在原来的索拉非尼(sorafenib)、仑伐替尼(lenvatinib)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab)方案的基础上，新版指南新增度伐利尤单抗(durvalumab)(2A级证据)，度伐利尤单抗来自一项名为HIMALAYA的多中心Ⅲ期临床试验，该研究联合曲美木单抗(tremelimumab)与度伐利尤单抗作为不可切除HCC病人的一线治疗[9]。基于Ⅲ期临床试验KEYNOTE-240结果，帕博利珠单抗未达主要终点标准(总生存期和无进展生存期)，因此新版指南将其对Child-Pugh A级HCC病人推荐证据从2A类更改为2B类[10]。针对肿瘤进展的二线治疗方案，1类证据药物包括瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)，其中新版指南推荐前两者用于Child-Pugh A级HCC病人，而将雷莫芦单抗更改为仅用于AFP基线水平≥400 ng/ml的HCC病人[11]。
4、强调持续密切随访:关于HCC随访，指南推荐持续密切复查有助于肿瘤早发现、早诊断、早治疗，一定程度上改善病人预后。由于增强CT/MRI在评估动脉血管分布方面具有优势，血清AFP升高能提示预后不良。因此，复查血清AFP联合增强CT/MRI为HCC随访监测首选检查方法。新版指南建议2年内每3～6个月复查腹部增强CT/MRI、胸部CT、盆腔CT/MRI及血清AFP，而2年后复查随访较原指南更为密切，从原先的每6～12个月更改为每6个月[12]。同时，新版指南强调，对于有复发高危因素的HCC病人随访时间至少需要5年。
1、肿瘤早期筛查与诊断:BTCs发病隐匿，早期仅表现为轻度肝功能异常伴/不伴血清肿瘤标志物升高，且极少数病人出现胆道梗阻，指南推荐肿瘤早期筛查包括肝功能、CA19-9、CEA、腹部超声检查。对于提示肿块或者怀疑恶性肿瘤病人应进一步完善胸部、腹部、盆腔增强CT/MRI以区分肿块性质并评估肿瘤侵袭转移情况。为了进一步明确淋巴结转移情况，指南推荐完善PET/CT检查，有助于发现直径<10 mm的淋巴结转移。对于出现黄疸病人，指南建议进一步完善胆道造影评估肿瘤侵袭情况，在不行治疗性操作前提下，磁共振胆道造影(MRCP)优于内镜逆行胰胆管造影(ERCP)或经皮经肝胆管造影(PTC)。对于不可切除BTCs，新版指南推荐行粗针穿刺活检而非传统针吸细胞学穿刺活检，以提供细胞学及组织学相关病理信息。获取组织活检标本后，新版指南首先推荐完善微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)/错配修复(mismatch repair,MMR)和肿瘤基因突变负荷(tumor mutational burden,TMB)检测，筛选出免疫治疗潜在获益病人，因为具有MSI-H、dMMR和TMB-high的BTCs病人可能从免疫治疗中获益[13]。其他相关基因检测在原先指南基础上新增NRTK基因融合检测。虽然NRTK基因融合的BTCs病人仅占0.75%，目前一些NRTK抑制剂如恩曲替尼(entrectinib)和拉罗替尼(larotrectinib)已被证实对NRTK基因融合阳性的实体瘤的疗效[14]，因此新版指南推荐NRTK抑制剂(恩曲替尼和和拉罗替尼)为NRTK基因融合阳性BTC病人的一线治疗方案或疾病进展后二线方案。
2、根治性手术时机选择:针对术前考虑BTCs病人，若不存在可切除性问题(如局部晚期、远处转移等)，基于足够临床经验及临床检查证据，新版指南建议可直接行根治性手术。若术前考虑BTCs存在上述可切除性问题，指南建议可推迟手术以完善术前评估和分期。若病人最终临床诊断为不可切除BTCs，则需完善组织病理活检后考虑系统治疗。而对于术前诊断BTCs不明确的病人，指南则推荐在根治性手术前需完善术中快速冰冻病理进行分期及术中胆道造影。在所有根治性手术病人中，均应对怀疑转移的肿大淋巴结进行快速冰冻病理检查(包括腹腔淋巴结、胰后淋巴结、主动脉旁淋巴结)。值得注意的是，若首次手术未行根治性切除，而术后常规病理诊断恶性病变，指南推荐行补救性根治性手术。在根治性手术中涉及的肝切除方式，选择肝楔形切除或联合IVb/V段肝切除，需要根据术中病人情况及医疗中心水平来决定[15]。
3、系统治疗前需MDT评估及胆道减黄:对于不可切除BTCs，新版指南在系统治疗前强调MDT评估及胆道减黄。由于目前关于新辅助治疗的临床数据有限，难以制定规范化治疗方案，因此新版指南建议需要基于MDT评估决定个体化新辅助治疗方案，同时需在新辅助治疗的2～6个月期间每2～3个月重新评估方案有效性。以往NCCN指南建议，对合并黄疸的BTCs病人，仅在化疗前进行胆道减黄，并利用CA19-9变化来评估减黄效果。而在强调BTCs系统治疗的时代，新版指南建议对合并黄疸的BTCs病人系统治疗前胆道减黄不仅局限于化疗前，在放疗、靶向治疗、及免疫治疗前均需进行胆道减黄。
4.系统治疗中一线治疗与进展后二线治疗药物调整:新版指南对BTCs系统治疗一线治疗和进展后二线治疗用药方案做了多处调整，标志着BTCs治疗方案进一步丰富化。针对不可切除BTCs一线治疗，新版指南在原先推荐的1类证据用药(吉西他滨联合顺铂，GC方案)基础上，将原先2B类证据用药(度伐利尤单抗联合GC方案)更改为1类证据用药。一项纳入685例进展期BTCs病人的全球多中心临床试验TOPAZ-1发现，与安慰剂联合GC方案相比，度伐利尤单抗联合GC方案能显著改善病人总生存期(HR:0.80，95%CI:0.66～0.97;P=0.021)和无进展生存期(HR:0.75，95%CI:0.63～0.89;P=0.001)[16]。该方案也适用于术后6个月或者化疗完成后6个月肿瘤复发病人。在某些特定情况下，如针对RET基因融合的BTCs病人，新版指南新增RET抑制剂普拉替尼(pralsetinib)作为2B类证据用药[17]。
针对不可切除BTCs进展后二线治疗，新版指南新增脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙(2B类证据)与度伐利尤单抗联合GC方案(2B类证据)。其中，脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案能显著改善病人无进展生存期，目前被认为是标准二线治疗[18]。由于缺乏临床证据，度伐利尤单抗联合GC方案仅适用于既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的不可切除BTCs病人[16]。对于存在某些基因突变的病人，如RET基因融合病人，新版指南推荐普拉替尼同样也适用于肿瘤进展后二线治疗[18]。对于既往接受过靶向治疗的HER-2(+)病人，MyPathway研究证实病人在肿瘤复发后联合使用帕妥珠单抗(pertuzumab)与曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗耐受性良好，因此新版指南新增帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗方案(2A类证据)[19]。
针对肝癌，新版指南强调肿瘤早期筛查与病理诊断方式、多学科评估制定后续治疗方案、系统治疗相关药物调整及更加持续且密切随访。而针对胆管恶性肿瘤，新版指南同样强调了早期筛查与病理诊断方式与系统治疗药物的调整，同时新版指南更加关注根治性手术时机选择与系统治疗前胆道减黄。总体来说，目前肝胆癌预后依然不佳，未来需要开展更多临床与基础研究以改进现有治疗方案。值得注意的是，国内医生在参考NCCN指南诊治肝胆癌病人时，仍需结合病人实际情况，制定出符合国内人群的方案。
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