真实世界遗传学高危的急性髓系白血病患者临床结局分析*
黄可秀 王云鲭 李迪 邱洁蕾 王磊 郑雅龄 岳春燕 李玉华 黄睿
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种恶性程度很高的血液肿瘤，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）以及新药研发的进步改善了大部分AML 的预后，然而部分具有预后不良因素的患者复发及死亡风险高，仍是AML 治疗的难点[1-2]。根据患者初诊特征对患者进行分层管理已经是AML 诊疗的常规策略[3]。目前临床应用最广泛的是基于细胞遗传学和分子遗传学的欧洲白血病网络（ELN）2017 版危险度分层，该分层在原分层系统基础上进一步完善，尤其强调了基因突变在白血病预后中的作用[4]。近期国内的指南也参照ELN 2017 版危险度分层更新了相应的内容[5]。虽然伴有预后不良因素的AML 患者的治疗结局国外已有部分报道，但是，中国预后不良组AML 患者接受强烈化疗的治疗结局的真实世界研究报道较少。因此，本研究对南方医科大学珠江医院近5年内收治的成人预后不良组AML 患者病例进行回顾性分析，也对allo-HSCT 在这些预后不良组患者的疗效进行了分析。此外，还对首疗程未缓解患者的再诱导化疗方案的疗效进行了比较。旨在为未来这类预后不良AML 患者的全程管理提供临床数据。
1.1 临床资料
分析南方医科大学珠江医院2016年1月至2020年12月在患者中筛选出的98 例根据ELN 2017 版危险度分层划分为“预后不良组”且适合强化疗（采用Ferrara 标准评估患者是否适合强化疗[6]）的AML 病例。本研究经本院伦理委员会审批。
1.2 方法
1.2.1 治疗策略 入组的98 例AML 首个疗程均采用标准化疗“3+7”方案，即标准剂量阿糖胞苷[Ara-C，100～200 mg/（m2·d），7 d]联合去甲氧柔红霉素[10～12 mg/（m2·d），3 d]或柔红霉素[60～90 mg/（m2·d），3 d]。首个疗程诱导未完全缓解（complete response，CR）者，其再诱导方案主要包括强化、标准“3+7”及CAG（Ara-C+阿克拉霉素+G-CSF）±去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）方案。其中强化方案包括：GLAG（克拉屈滨+Ara-C+G-CSF）、FLAG（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）、HiDAC±M/I（高剂量Ara-C±米托蒽醌/去甲氧柔红霉素）或D/MAE（柔红霉素/米托蒽醌+Ara-C+依托泊苷）。标准“3+7”方案同首次诱导化疗方案。HMA 包括阿扎胞苷（75 mg/（m2·d），7 d]及地西他滨[15 mg/（m2·d），5 d]。此外，尚有2 例患者分别单用HMA 或FLT3 抑制剂治疗。诱导达CR 的患者接受中剂量Ara-C 巩固治疗，在供受者情况合适时尽快进行allo-HSCT，无条件移植者予3～4 个疗程的中-大剂量 Ara-C（2～3 g/m2，12 h/次，6 个剂量）的巩固治疗。
本研究allo-HSCT 的预处理化疗方案为环磷酰胺（60 mg/kg·d，2 d）+白舒非（3.2 mg/kg·d，4 d）组成的经典BUCY 方案。HLA 全相合采用兔抗胸腺细胞球蛋白（即复宁，总量2.5 mg/kg）+霉酚酸酯+甲氨蝶呤（+1 d，+3 d，+6 d）+环孢素A 预防移植物抗宿主病，HLA 单倍体移植和无关供者移植，采用兔抗胸腺细胞球蛋白（即复宁，总量10 mg/kg）+霉酚酸酯+甲氨蝶呤（+1 d，+3 d，+6 d）+环孢素A 预防移植物抗宿主病。
1.2.2 随访 所有病例均随访至2021年8月，总体中位随访时间为 13.0（1.0～76.0）个月,移植患者的中位随访时间为16.0（2.0～76.0）个月。
1.2.3 疗效及结局指标 疗效指标CR、部分缓解（partial response，PR）、未缓解（no response，NR）和结局指标总生存期（overall survival，OS）、无事件生存期（event-free survival，EFS）、无复发生存期（relapse-free survival，RFS）的定义根据修订骨髓增生异常综合征国际工作组（IWG）标准[7]。OS 及EFS 从患者初诊日期计算，RFS 从患者获得CR日期计算。难治或复发白血病定义参考复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）标准[8]。化疗疗效评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）指CR 和PR 比例之和。此外，还使用累积复发率（cumulative relapse rates，CIR）评价患者的复发风险。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25 和Rv 4.0.5 软件进行统计学分析。临床特征采用描述性分析，计数资料比较采用χ2检验。使用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验比较累积生存率。采用单因素及多因素Cox 比例风险回归模型评估与疾病生存相关的危险因素，P＜0.1 的因素以及AML 中发生频率＞5%的细胞遗传学及分子学因素进入多因素分析。CIR 及非复发死亡率（non-relapse mortality rate，NRM）采用竞争风险模型分析及Gray’s 检验。统计学检验为双侧，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。
2.1 预后不良组AML 一般临床特征及疗效分析
98 例预后不良组AML 患者的临床特征，见表1。其首疗程的CR 率为37.8%（37/98），ORR 为63.3%（62/98）。2 个疗程后CR 率及ORR 分别是65.3%（62/95）及77.9%（74/95）。
表1 预后不良AML 患者基线特征
患者的中位总生存期（median OS，mOS）和中位EFS（median EFS，mEFS）分别为17 个月和6 个月，1年及2年的累积生存率分别为64.3%和43.2%，1年及2年的EFS 率分别为35.5%和23.7%。复发方面，预后不良组AML 患者中位RFS（median RFS，mRFS）为12 个月，1年及2年的CIR 分别为47.3%和56.6%。对于75 例评效达到CR 的患者，mOS 可达到29 个月，其中40 例53.3%（40/75）患者出现复发。移植可明显降低患者的复发，移植（包含9 例未获得CR 后行移植的患者）和未移植患者1年CIR 分别为38.8%和69.8%（P＜0.001）。
2.2 预后不良组AML 患者生存影响因素的分析
为了进一步探索AML 患者预后的影响因素，对这些基于ELN 2017 版危险度分层的预后不良组患者的OS 进行了单因素及多因素分析，结果见表2。单因素分析显示：继发性AML、年龄增长、复杂核型、-5/-5q、-7、t（3;3）（q21.3;q26.2）、TP53 突变、KIT 突变与较短OS 相关，行allo-HSCT 的患者mOS 可明显延长。进一步的多因素分析发现，复杂核型及ASXL1 突变与较短OS 相关，而+8、KRAS 突变及行allo-HSCT 与较好预后相关。
表2 预后不良AML 患者OS 的单因素和多因素分析 （n=98）
2.3 allo-HSCT 治疗预后不良组AML 患者的疗效及预后分析
为评估allo-HSCT 治疗预后不良组AML 患者的疗效，本研究首先对移植与未移植AML 患者的临床特征进行了比较，结果见表1。55（56.1%）例进行了allo-HSCT 的患者中包括32 例亲缘单倍体相合移植、21 例亲缘全相合移植以及2 例非亲缘全相合移植。移植患者的中位随访时间为16 个月，mOS 未达到，显著高于未移植组的9 个月（P＜0.001）。移植患者1年及2年累积生存率分别为83.0%及61.8%，而在未接受移植的患者中，1年及2年的累积生存率仅为37.9%和16.8%（图1A）。移植前的缓解状态也是移植患者预后的重要影响因素，移植前获得CR 的患者其mOS 显著高于移植前未获得CR 的患者（未达到vs.14.0 个月，P=0.007）（图1B）。但移植前的微小残留疾病（minimal residual disease，MRD）对OS 无明显影响[mOS 均未达到，移植前MRD+CR（n=8）vs.MRDCR（n=35），P=0.697]。移植前是否首次获得CR 也不影响患者的OS[ 未达到vs.28.0 个月，CR1 移植（n=40）vs.CR2 移植（n=6），P=0.2]。
图1 不同AML 患者Kaplan-Meier 生存曲线比较
移植后复发方面，有5 例患者移植后1～3 个月复发，4 例患者移植后4～6 个月出现复发，7 例患者接受移植6 个月后出现复发。移植后患者的mRFS为48 个月，移植后1年及2年CIR 分别为22.7%和31.8%。
在移植后预后不佳的患者中，目前已有19 例患者死亡,其中8 例死于复发，4 例患者死于急性移植物抗宿主病，3 例死于粒缺感染，2 例死于血小板低下引起的消化道大出血，此外还有2 例挽救性移植患者死于植入失败。1年及2年累积死亡率分别为17.0%和38.0%，1年及2年的NRM 均为15.8%。
2.4 首个疗程未缓解患者再诱导方案疗效分析
本研究观察到首个疗程的CR 率仅为37.8%，考虑到达到CR 对AML 长期生存的重要作用，这里对首疗程常规诱导方案反应不佳的患者进行了进一步研究，旨在探讨再诱导合适的方案。
在首个疗程治疗后未获得CR 的患者中，有34例患者首疗程诱导化疗后评估为NR。其中12 例（中位年龄26 岁）使用了强化方案再诱导，13 例（中位年龄33 岁）使用标准“3+7”方案再诱导，有9 例（中位年龄41 岁）使用CAG±HMA 方案。将不同的再诱导方案与标准“3+7”方案对比，结果显示CAG±HMA 方案相较于标准方案具有较好的再诱导CR 率（77.8%vs.23.1%，P=0.027）和再诱导ORR（77.8%vs.30.8%，P=0.08），在3 个再诱导方案中呈现出最佳的治疗反应。强化方案也表现出较好的再诱导疗效，但差异无统计学意义，见表3。
表3 首个疗程后评估为NR 的AML 患者再诱导CR 率的对比（n=34）
对于首个疗程诱导化疗后评估为非CR（即评估为NR 或PR）的患者：强化方案组、标准“3+7”方案组及CAG±HMA 组的再诱导CR 率分别为47.1%、38.5%和69.2%。将不同的再诱导方案与标准“3+7”方案对比，并未发现疗效指标具有统计学差异。
综上所述，第2 个疗程采用CAG±HMA 方案组取得了很好的再诱导疗效，可能提示传统“3+7”方案对首次未能获得CR 的预后不良组AML 疗效较差，CAG±HMA 方案对于该类患者可能是潜在较好的选择。
预后不良组AML 是临床上治疗的难点，移植可能是使这类患者获得长期生存的唯一方法，但移植后复发占到移植患者死亡原因的20%～50%，2年CIR约为40%，是影响移植效果的主要挑战之一[9-13]。本研究中AML 患者移植后2年CIR 为31.8%，较既往报道的复发率更低。考虑本研究相对较低的复发率与几项因素相关。首先，本研究大部分患者移植前达到了MRD 阴性。近年研究显示移植前的MRD 状态是移植后复发的独立危险因素[14-15]，移植前MRD 阴性有助于减少移植后复发。其次，在我们移植供者选择上，本研究58.2%的患者选择了单倍体相合移植。既往报道显示在高危患者中单倍体相合移植的预后优于同胞HLA 全相合移植[16]，单倍体移植相较于同胞全合移植可能具有更强的移植物抗白血病作用[17]。
近年来新药和靶向药物展现出很大潜能，但传统“3+7”方案仍是其首选的诱导方案，其CR 率达70%～80%，但是预后不良组对“3+7”方案应答率相对较低[18-20]。在本研究中，预后不良组AML 首疗程的CR率仅为37.8%，与其他报道一致[21]。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议对于1 个疗程未缓解的患者，再诱导方案可以选择原方案、大剂量阿糖胞苷为基础的联合化疗、联合靶向药物治疗或难治复发方案。但是，由于预后不良组对化疗相对不敏感，再诱导治疗哪种方案更佳，目前报道较少[3,22-23]。本研究对首疗程治疗后评估为NR 的患者的分析中发现，CAG±HMA 方案显示较好的治疗效果，再诱导CR 率为77.8%，而再次使用“3+7”的再诱导CR 率仅23.1%。以往的报道显示，含有小剂量阿糖胞苷的CAG 方案与标准“3+7”方案具有类似的诱导效应[24-25]。且在难治复发性AML 中，CAG 方案联合HMA 也是有效且安全的再诱导治疗手段[26]。本研究也证实CAG 方案联合HMA 在首疗程诱导效果不佳的AML 中可能也有较好疗效。此外，对于首次诱导效果不佳的患者，强化方案也是治疗的推荐选择之一。本研究强化方案的再诱导CR 率和ORR 分别为50%及66.7%，相比于标准方案也表现出良好的治疗反应，但是差异无统计学意义。基于此，对于这些首个疗程常规诱导治疗效果差，尤其是化疗后评估达不到PR 的患者，再次重复前方案对患者的获益可能性较小，考虑到达到CR 对尽早行移植及实现长期疾病控制的重要性，CAG 联合HMA 的方案可能在缩短诱导缓解时间方面具有潜能，并且其耐受性良好，不良事件较少。
综上所述，通过对本研究预后不良组适合强化疗的AML 进行回顾性分析，预后不良组患者缓解率低，复发率高，总体生存时间短。移植可以改善部分患者的预后。对于常规“3+7”方案首疗程诱导效果不佳的高危AML 患者，CAG 联合HMA 方案具有良好的再诱导疗效。首疗程“3+7”方案未缓解的患者，选择CAG 联合HMA 方案进行再诱导，值得进一步设计前瞻性临床试验来证实。
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