D-二聚体对急性肺血栓栓塞症诊断的研究进展
刘冰妹 李秀宁 梁 霞
1.广西医科大学附属武鸣医院泌尿外科，广西南宁 530199；
2.广西医科大学附属肿瘤医院放疗科，广西南宁 530021
急 性 肺 血栓栓塞症（acute pulmonary thromboembolism，APE）是全球范围内一致认为致残率、致死率、误诊率均高且常有发生的疾病，同时也是住院患者的常见并发症。因其发病隐匿且症状无特异性，不易早期确诊，是住院患者非预期临床死亡和围手术期临床死亡的重要原因。因此，如何针对APE做到早识别、早诊断、早治疗，提高APE患者的临床诊断率，降低临床病死率则显得尤为重要。2019年欧洲心脏病学会《急性肺栓塞诊断和治疗指南》[1]提示机体血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）浓度值是APE诊断的重要指标。D-D是纤维蛋白单体经凝血因子Ⅻ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-D增高提示体内各种原因引起的血栓性疾病的发生可能，也说明了机体内纤溶活性的增强，必须结合临床和其他检测分析结果。D-D不同的诊断阈值其诊断效率不同，也容易受多方面因素影响而产生变化。因此，本文对近年D-D在APE诊断研究中的进展及诊断价值综述如下。
1.1 APE定义
APE是来自静脉系统或右心的血栓突发阻塞肺动脉或其分支所导致的以肺循环和呼吸功能衰竭为主要临床和病理生理特征的疾病。引起APE的血栓主要来源是深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），其中大部分属下肢深静脉血栓。APE是发病率仅次于冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）和高血压（hypertension），致死率仅次于心肌梗死（myocardial infarction，MI）及脑卒中的一种常见疾病。
1.2 APE临床诊断
APE临床表现缺乏特异性，临床上常以突发呼吸困难、胸闷作为首发表现，临床工作中同时出现呼吸困难、胸痛和咯血此“三联征”的患者更是少数患者，更甚有部分患者无临床症状体现。因其临床症状不典型，缺乏诊断特异性，极易导致漏诊、误诊，以致延误治疗甚至临床死亡，绝大部分的致死性APE是在患者宣布临床死亡后尸检时被发现的。能够及时确诊APE患者的死亡率为7%，若未能及时确诊，APE的死亡率高达46%～60%，其中33%在发病后1 h内死亡[2]。因此，提高APE的确诊率尤为重要。目前诊断APE主要基于临床患病概率评估[年龄、临床症状及体征、静脉血栓栓 塞 症（venous thromboembolism，VTE）、APE排除诊断、D-D浓度测定和影像检查][3]。影像学检查包括肺动脉造影（pulmonary angiography，PA）、放射性核素通气-血流灌注比值显像（ventilationperfusion ratioscan，V/Q）、CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）及 磁 共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）等。每个疑似诊断APE患者均需与急性瓣膜功能不全（acute valvular insufficiency）、心包填塞（cardiac tamponade）、急 性 冠 脉 综 合 征（acute coronary syndrome，ACS）及急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）等疾病相鉴别。
1.3 APE诊断现存问题
CTPA为有创性检查，有造影剂过敏风险，检查后并发症发生率较一般检查高，导致临床应用受限。放射性核素V/Q显像特异性低，仅能提供APE的一些间接征象，并不能根据血栓进行分型以指导临床治疗。MRA扫描时间长，等待时间长，图像伪影多，肾功能不全者不建议应用，急诊诊疗时亦无法应用，亦不适用于躁动和急危重患者。CTPA较其他则更常应用于临床工作中，但只显示至亚段肺动脉的影像表现，病情不稳定患者、孕妇和哺乳期妇女不建议应用。因此，APE的影像学检查尚有部分局限性，需要结合其他检查手段以进一步提高诊断效能。
2.1 机制及背景
D-D是在凝血酶及凝血因子Ⅻ作用下，交联纤维蛋白经过纤溶降解作用的终末产物。D-D是临床诊断凝血系统疾病的重要指标，因为非交联纤维蛋白与纤维蛋白原在纤溶酶作用下的产物是非交联的碎片，所以原发性纤溶不会产生D-D[3]。当人体发生APE时，继发性纤溶启动，人体抗凝血系统被激活，产物D-D也随之升高，即体内血浆D-D浓度值升高可提示APE的发生。急性血栓形成后，可伴随机化、钙化等一系列变化过程，1～3周后恢复至正常水平。在无纤溶激活时，即在人体正常的生理状态下，D-D浓度可在24 h内迅速下降。另外，在恶性肿瘤、冠心病、主动脉夹层、脑梗死、弥散性血管内凝血、妊娠期、高龄等都有可能出现D-D浓度值升高现象。
D-D实验室检测方法：酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、乳胶颗粒凝集试验（latex particle agglutination test，LATEX）、免疫过滤胶体金染色法、双抗体红细胞凝集法和放免法。LATEX法测定速度快，易操作，结果肉眼可见，凭主观判断，存在主观差异性，敏感性较差；
ELISA法敏感度更高，更精准，但耗时长[4]。不同的检测方法因灵敏度不同，而正常参考值不同。临床工作中ELISA法更为可靠，其检测结果敏感度更高（95%～100%）[5]。
2.2 D-D对APE诊断的临床应用
2.2.1 D-D独立评估 2019年欧洲心脏病学会《急性肺栓塞诊断和治疗指南》[1]中指出APE患者可通过D-D浓度值进行筛选并做出排除诊断，其阈值为500 μg/L。实验室检查血浆D-D浓度值测定＜500 μg/L时，可以排除约30%的APE患者[1]。Bai等[6]纳入112例疑似APE患者数据并进行前瞻性分析，结论得出D-D浓度值＜600 μg/L是排除APE诊断的最佳阈值，其诊断的灵敏度为100.0%，但特异性仅为28.79%。间接验证当D-D浓度值＜500 μg/L时，可排除APE诊断。Crawford等[7]研究门诊及急诊接诊疑似APE患者，纳入1585例患者，测定前进行风险评估，得出75%为低风险患者，组中无高风险患者，然后测定体内D-D浓度值，得出结论D-D＜500 μg/L对低风险患者的排除有明显的诊断价值。当血浆D-D浓度值测定＜500 μg/L时，暂不考虑APE发生，尤其对于青少年（13～21岁）这类无基础疾病的疑诊APE患者的排除诊断有重要意义[8]。无论是老龄还是慢性基础疾病都会因相应原因造成体内高凝状态，致使体内血浆D-D浓度升高，所以当此类患者体内血浆D-D浓度值＜500 μg/L时亦可初步排除APE发生。当此类患者体内血浆D-D浓度值＞500 μg/L时，却不可确诊APE的发生，所以500 μg/L这一阈值主要应用于不合并慢性基础病的年轻患者的判断。
对于无合并基础疾病的患者单纯依靠血浆D-D浓度值测定＜500 μg/L，即可排除APE诊断，对于合并基础疾病的患者单纯依靠血浆D-D浓度值将造成假阴性率或假阳性率增高。Qdaisat等[9]纳入8023例癌症患者并进行回顾性分析，其中1156例（14%）诊断APE，其中有35例（3%）确诊患者有正常的D-D浓度值，结果显示具有APE影像学证据的癌症患者可以呈现正常的血浆D-D浓度值水平，造成漏诊。临床工作中也有发生因血浆D-D浓度值阴性而漏诊的APE患者。D-D浓度一般在APE发生10 min内立即升高，30～60 min达最高值，4～7 h内维持高水平[10]。根据经验可推测，患者来医院就诊时，D-D已降低至阴性水平。
2.2.2 D-D联合评估 合并慢性基础疾病或其他造成高凝状态疾病，致使体内血浆D-D浓度升高，此时还需综合判断患者自身情况后排除诊断。临床工作中惯用D-D联合修订版Wells评分表[11]（Wells scoring table）及修订版Geneva评分表[11]（Geneva scoring table）对疑诊APE患者进行患病可能性综合评估，特别是其简化版更便捷于临床应用。Wells评分表是应用范围更广的APE评估量表。Wells评分分为二分法和三分法，两种方法均分值越高患APE的可能性越大。
因胸痛三联征入院的患者，既可能是APE，也可能是AD，此时鉴别诊断意义重大，联合D-D以及Wells评分综合评估即可快速诊断及排除诊断。张林等[12]利用Wells评分、D-D及二者联合预测肺栓塞，纳入患者220例，上述三者ROC曲线下面积分别是0.859（95%CI：0.803～0.915）、0.783（95%CI：0.723～0.843）、0.924（95%CI：0.885～0.963），研究结果表明血浆D-D浓度值联合Wells评分进行辅助筛选疑似APE患者存在较高临床意义，预测的ROC曲线较前两者敏感度及特异度明显升高，说明结合Wells评分和血浆D-D浓度值检测对疑诊APE患者进行综合性评估对排除诊断有很大帮助。同时，该研究得出结论：当Wells评分≥2分且血浆D-D浓度值≥1650 μg/L时，临床上更倾向APE可能；
当Wells评分≤1分且500 μg/L≤血浆D-D浓度值＜1650 μg/L时，临床上更倾向AD可能。同时更要鉴别急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的可能性。Sakamoto等[13]纳入了35例AAD、22例APE和206例AMI住院患者血浆D-D浓度值进行回顾性分析，结果AAD的D-D浓 度 值（32.9±66.7）g/ml和APE的D-D浓 度 值（28.5±23.6）g/ml明显高于AMI（2.1±3.7）g/ml，均P＜ 0.001。所以5.0 g/mL阈值有效地区分AAD、APE与AMI，其灵敏度为68%，特异度为90%。结合两项研究表明鉴别阈值为500 μg/L，高于阈值，则AAD、APE可能性更大；
低于阈值，则AMI可能性更大。
临床工作中亦可应用简化版PESI评分[14]（sPESI scoring table，sPESI）对APE患者进行严重程度和早期临床死亡风险进行分层评估。sPESI评分主要与脉搏、血压、动脉血氧饱和度、肿瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病等相关。Kozlowska等[15]纳入270例急诊或门诊患者联合应用血浆D-D浓度值检测和sPESI评分进行综合性危险分层分析研究，结果显示联合二者对APE进行综合判断敏感性很高，说明联合血浆D-D浓度值检测应用可以更好地识别真正的低危患者。Geissenberger等[16]纳入了200例APE患者其血浆D-D对疾病严重程度和存活率的预测情况，显示高血浆D-D浓度的患者更经常出现低血压、心动过速、缺氧等症状，联合肺动脉阻塞指数亦较高，sPESI评分指数≥1等，提示此类患者出现致命性可能性大，预测此疾病严重程度高。此联合应用的预后价值存在前瞻性研究的可能性。
对于旧版指南，2019年欧洲心脏病学会《急性肺栓塞诊断和治疗指南》[1]增加了针对于妊娠患者APE的诊断规范，Cohen等[17]也对此进行比较研究，结果表明新版本指南可以提供妊娠患者更为规范的APE诊断途径。
血浆D-D浓度检测值的显著升高既提示着体内存在急性血栓的可能性又提示着体内纤溶系统激活的可能性，所以临床上不可忽视纤溶亢进的可能性，即血浆D-D浓度值显著升高时也有预示出血风险的可能性，Skowronska等[18]进行前瞻性研究分析，纳入310例APE确诊患者，发现其中35例出现出血事件，均为无致命性出血事件，初步得出当血浆D-D浓度值＞5750 μg/L时存在临床出血事件发生的风险，需降低使用抗凝药物以便降低进一步出血事件发生的可能。
Wang等[19]纳入204例APE出院患者进行随访及监测血浆D-D浓度值，发现其中66例（32%）患者血浆D-D浓度值持续异常，8例（6%）患者血浆D-D浓度值回归正常水平，二者进行比较，前者复发血栓（14例，21%）的概率更高，结果说明血浆D-D浓度值亦可预测血栓复发可能。对于临床上某些不能解释的血浆D-D浓度值检测值明显升高，即使不存在临床表现，也应考虑APE的可能性。
2.2.3 影响D-D相关因素 年龄是导致D-D升高的独立因素，亦是导致APE独立因素[1]。随着年龄的增长机体内的各项脏器功能均处于低能状态，血液成分最易受影响，再加上随着年龄的增长，合并基础疾病的风险越高，诸多因素造成年龄越高体内D-D浓度值越高的现象。APE在老龄阶段人群中多发，定义年龄＞60岁为老年患者（包括高龄患者），年龄＞80岁为高龄患者，针对老年患者疑诊APE时应进行年龄校正（年龄＞50岁，阈值=年龄×10 μg/L）后再综合评估判断[1]。随年龄矫正的血浆D-D浓度值阈值可提高诊断的特异度。Fuchs等[20]纳入1241例急诊住院患者，使用年龄校正的血浆D-D浓度值阈值可以排除50岁以上患者发生APE的概率是42%，并且显示这种方法在60岁患者中产生最准确的结果。Van等[21]纳入414例50岁以上的疑似APE患者并进行前瞻性研究，对比不应用年龄矫正后的血浆D-D浓度与应用年龄矫正后的血浆D-D浓度值来排除APE患者，排除率从13%～14%升至19%～22%，随访三个月也得到了证实，同时得到70岁以上的患者排除率从6%增加到21%，升高了近4倍。Lozano-Polo等[22]研究结果说明年龄校正的血浆D-D浓度值阈值联合Wells评分更能提高疑诊APE急诊患者的确诊率，更能降低临床病死率，这也说明经过年龄校正的血浆D-D浓度值阈值能够提高老年人APE筛查的成功率，简单有效并减少CTPA的使用。Van等[23]研究将年龄校正后的血浆D-D浓度值检测阈值与Wells评分联合应用于疑诊APE患者排除诊断，结果显示将二者联合应用对比单纯应用Wells评分或血浆D-D浓度值检测阈值来说在临床工作中可起到更大程度的帮助。
2.3 APE诊断尚存问题
2.3.1 合并肿瘤对D-D诊断APE的影响 若APE患者同时合并肿瘤时，患者处于高凝状态，机体内纤溶系统被激活，血浆D-D浓度值显著升高，造成了即使是经过“年龄矫正”的D-D浓度阈值对老年肿瘤患者患APE的诊断也有很明显影响，造成假阳性率明显升高。Maestre等[24]的研究纳入3283例APE患者，其中695例合并肿瘤，2588例不合并肿瘤，采用四分位数比率进行比较，得出不合并肿瘤的APE患者在90 d内发生致死事件的可能性随着血浆D-D浓度值升高而升高。而在合并肿瘤的APE患者中，体内血浆D-D浓度值与致死事件的发生间并不能确定一个明确的相关性，所以在合并肿瘤的APE患者中血浆D-D浓度值并不能作为一个独立危险因素。同时，不只是年龄、肿瘤，住院、手术、长期卧床等都可造成体内血浆D-D浓度增加，也就是说，造成体内血浆D-D浓度增加的诸多因素都会增加D-D对APE判断的难度。考虑D-D对APE患者的特异度较低，极易受影响，因其对其他因素敏感性高。目前对于应用D-D对肿瘤患者的APE的排除诊断的研究只得到初步结果，并不完善，临床上仍应用D-D联合Wells评分综合评估，如手术患者、长期卧床患者、长期服用避孕药物患者等此类体内高凝状态患者，临床上依然应用D-D联合Wells评分综合评估，但CTPA仍作为诊断金标准。
2.3.2 合并新型冠状病毒（COVID-19）对D-D诊断APE的影响 对于COVID-19影响下APE患者的诊断及预后仍是目前面临的难题[25]。COVID-19可经呼吸道吸入肺，造成肺部感染，加重肺功能失常，在COVID-19的刺激下，机体各系统均有恶化表现，体内血浆D-D浓度值也会提高，甚至体内血浆D-D浓度值提示COVID-19患者病情严重程度和临床病死率[26]。推测COVID-19与APE同时存在于老年患者时，凭年龄校正联合Wells评分综合评估后的D-D阈值诊断APE的假阳性率仍会有所提高。O” Brien等[27]纳入3例非常虚弱的咽拭子阴性的老年患者做研究分析，3位患者体内血浆D-D浓度值均明显升高，无APE临床症状，考虑不除外咽拭子假阴性可能，未考虑APE可能，经CTPA后确诊为广泛性肺栓塞，可初步得出经过年龄矫正后的血浆D-D浓度值亦可作为判断APE的依据，推测COVID-19加大APE诊断难度。但其中D-D与COVID-19有着怎样复杂的关系有待进一步挖掘。
血浆D-D浓度值对诊断APE有一定临床价值。当血浆D-D浓度值＜500 μg/L，无合并基础疾病患者及合并致体内高凝状态疾病患者均可初步排除APE的发生，亦不除外假阴性可能，需结合患者病史及发病具体情况。当血浆D-D浓度值＞500 μg/L时，则需要视情况而定。对于高龄患者应用年龄校正（年龄×10 μg/L）联合Wells评分综合评估。对于合并肿瘤等恶性疾病患者及可能引起D-D升高因素的患者，需联合Wells评分或Geneva评分及PESI评分综合评估，但CTPA仍是诊断金标准。对于合并COVID-19的患者，现在暂且可推测其增加APE排除诊断的难度。经过长时间的临床经验积累及指南应用，仍存在不足。临床工作中血浆D-D浓度值＞500 μg/L的患者占大多数，如肿瘤患者亦无准确的血浆D-D浓度阈值来判断APE的发生，做不到简单、迅速地早诊断APE，不能有效提高APE的确诊率。对于合并COVID-19的患者APE诊断，仍需进一步研究。基于目前D-D对APE诊断的研究进展，还有许多新的问题需要解决。目前仍需要在实际临床工作中不断评估、完善应用D-D辅助判断APE发生的各项浓度阈值，以进一步提高APE的早期诊断效能。
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