胆肠吻合术肝肿瘤消融患者脓肿形成综合预防方案探讨
顾东岳，秦海英，张 悦，芦 霄，胡靖熙，张 欢，万晓琪，何光彬
(空军军医大学西京医院超声医学科，陕西 西安 710032)
肝脏局部消融治疗具有高效、微创、耐受性好等优点[1]，已成为临床继手术切除、介入治疗后的第三大治疗方式，尤其对小肝癌的微创治疗效果与外科手术相当[2]。既往研究表明，微创消融术对人体的创伤和治疗安全性优于传统手术[3]，关于肝癌消融的各类并发症如感染、消化道出血、肿瘤种植、肠道穿孔等也有报道[4-6]。其中感染性并发症主要有肝脓肿、穿刺点感染等[7]，肝脓肿形成是严重的消融术后并发症[8-11]，尤其是有胆肠吻合术史的肝肿瘤消融患者肝脓肿发生率更高[10-13]。针对这一高危病种，近年来相关的对症治疗方案均有报道[14]，但抗生素应用繁多，住院周期长，对疾病整体临床管控还有商榷及改进之处，本研究针对该类患者的综合预防方案(简称TUDB方案)在临床实践中的价值进行了探讨。
1.1 对象
选取2017年1月至2020年7月西京医院肝胆胰脾外科收治的1 323例肝肿瘤消融患者，其中35(男15，女20)例(2.6%)患者有胆肠吻合手术史，年龄28～72(52.06±10.67)岁。所有患者均有原发病灶切除史及病理检查，其中胆管癌8例，十二指肠癌10例，十二指肠间质瘤2例，胰头癌7例，壶腹周围癌4例，胆囊癌1例，胰腺神经内分泌肿瘤1例，胃肠道间质瘤1例，胃肠道恶性神经外胚层肿瘤1例。每例患者病灶数目均≤3个，病灶最大直径<5 cm，排除有活动性胆道炎症、腹水、出血倾向的患者。
对于术前有胆肠吻合手术史的接受肝肿瘤消融的35例患者，采用TUDB方案为观察组，18(男8，女10)例，平均年龄(51.06±11.86)岁；
未采用TUDB方案治疗为对照组，17(男7，女10)例，平均年龄(53.12±9.09)岁。观察组胆管癌5例，十二指肠癌4例，十二指肠间质瘤1例，胰头癌3例，壶腹周围癌2例，胰腺神经内分泌肿瘤1例，胃肠道间质瘤1例，胃肠道恶性神经外胚层肿瘤1例；
对照组胆管癌3例，十二指肠癌6例，十二指肠间质瘤1例，胰头癌4例，壶腹周围癌2例，胆囊癌1例。两组患者性别、年龄、原发病差异不显著(P>0.05)，具有可比性。35例患者共消融了59个病灶，其中观察组消融了32个病灶，对照组消融了27个病灶。肝肿瘤消融手术采用美国cool-tip射频消融仪，最大输出功率150 W，单极电极针，针尖3 cm；
或采用南京康友KF-2000微波消融治疗仪，带微波聚能天线和测温针，频率915 MHz。
1.2 方法
1.2.1 TUDB方案 ①患者在术前1～2周开始接受胸腺法新(日达仙)1支/次(1.6 mg)，1 mL注射用水溶解后立即皮下注射，2次/周，术后持续至少4周；
②患者在术前至少1周开始口服熊去氧胆酸胶囊(优思弗)250 mg/次，1次/d；
③饮食调节包括少食多餐，即每日总摄取量不变，进餐次数增多，避免或减少产气食物的摄入，清淡饮食；
④术前1晚做肠道准备，如口服乳果糖、聚乙二醇电解质散剂、番泻叶或灌肠等。对照组中1例患者术前1周开始口服熊去氧胆酸胶囊250 mg/次，1次/d，2例患者术后1 d开始接受胸腺法新皮下注射1支/次(1.6 mg)，2次/周。所有患者均预防性应用一种静脉用广谱抗生素。
1.2.2 手术方法 所有肝肿瘤消融手术均采用不插管全麻联合2 g/L利多卡因5 mL进针部位局部麻醉，严格执行无菌操作，患者取平卧位，在超声引导下，避开肝内血管及胆管，经皮经肝将消融针具置入靶病灶内，全程超声实时监测消融过程，心电监护监测血压、脉搏、指脉氧、呼吸等。
1.2.3 术后处理 术后常规心电监测6 h，监测体温。术后6 h内、术后1 d复查床旁超声。术后第2日清晨检查血常规、血生化。对于血检无明显异常、术后超声无明显异常、主诉无明显不适者于术后第3日出院。
1.2.4 肝脓肿的评估及处理 对于术后有发热、疼痛、白细胞计数升高的患者行超声/CT检查。一旦超声、CT发现肝内出现气液混杂包块，明确肝脓肿形成的患者，采用局部置管引流及免疫增强剂。对感染患者行血培养或引流物细菌培养及药敏检查。根据药敏结果调整合适的抗生素。肝脓肿的引流管每日采用生理盐水或相应的抗生素冲洗至冲洗液清亮或呈现淡红色。
1.2.5 药物不良事件的评估 在排除其他药物的不良事件后，考虑与TUDB方案药物相关的副作用、毒性反应、特异质反应、过敏反应等。
1.2.6 观察指标 记录两组患者消融术后肝脓肿的发生率。观察TUDB方案相关的药物不良反应。比较两组患者性别、年龄、术前白细胞水平、血清白蛋白水平、胆肠手术至消融术间隔时间、消融前2周内是否化疗、住院天数(住院天数为消融术住院天数+因消融并发症再次入院后住院天数)。
2.1 两组临床特征比较
两组患者在胆肠手术至消融术间隔时间、消融灶最大直径、术前白细胞水平、血清白蛋白水平、消融前2周内化疗患者数方面比较，差异不显著(P>0.05，表1)。
表1 两组临床特征比较
2.2 肝脓肿发生情况
在6个月的随访期间，35例胆肠吻合术患者肝肿瘤消融后肝脓肿发生率为31.4%(11/35)。观察组18例患者消融术后均未发生肝脓肿，对照组17例患者中11例(64.7%)消融术后发生了肝脓肿，观察组肝脓肿发生率明显低于对照组(P<0.01)。对照组发生肝脓肿的11例患者在消融后2～30(平均15) d被诊断为肝脓肿。11例患者共消融18个病灶，14个病灶出现肝脓肿。经血培养和/或脓肿引流液培养，9例患者明确病原菌类型，2例患者病原菌阴性。9例阳性患者的病原菌类型均含肠道来源菌群。根据药敏试验，选择合适的静脉用抗生素；
对于脓肿最大直径>2 cm者行置管引流(图1)。
A～B：腹部增强CT示肝左外叶、右后叶转移灶；
C：消融后15 d肝左叶脓肿形成，置管引流后复查CT(消融后35 d)，白色箭头处可见肝左叶脓肿内引流管及气液平；
黑色箭头示右叶后消融灶脓肿形成；
D：肝左叶引流管；
E：两个消融灶脓肿置管拔管后复查(消融后101 d)，箭头处显示脓腔消失，病灶缩小，呈脓肿治疗后改变。图1 肝脓肿最大直径>2 cm患者术前及术后CT表现
经积极治疗，9例肝脓肿患者康复出院，1例患者因感染并发全身多器官衰竭死亡，1例患者因治疗期间肿瘤进展死亡(表2)。
表2 11例肝脓肿患者临床资料、治疗及预后情况
2.3 两组住院天数比较
观察组平均住院(3.28±0.45)d，均未发生因消融术相关并发症再次入院治疗的情况。对照组平均住院(11.18±7.67)d，3例患者住院期间出现肝脓肿，8例患者在出院后发生肝脓肿、1例患者出院后发生胆管炎而再次入院治疗。观察组住院天数明显低于对照组住院天数，差异具有统计学意义(P=0.01)。
2.4 药物不良事件
所有患者均未出现与TUDB方案药物相关的副作用、毒性反应、特异质反应、过敏反应等不良事件。
随着射频、微波、氩氦刀等消融方式在临床的广泛应用，越来越多的临床医生及患者采用全身化疗联合局部消融治疗肝转移癌，这种治疗方式可有效延长患者生存周期[15-17]。对于因胰头癌、壶腹周围癌、胆管癌等行胆肠吻合手术的患者，一旦发生肝转移癌需要行局部消融治疗，但这些患者肝脏局部消融治疗后肝脓肿发生概率极高[18]。此类患者在原发灶的手术治疗时造成了Oddi括约肌“阀门”功能的丧失[19]，使得肠道内的菌群容易通过吻合口逆行进入胆道内。肝肿瘤消融后，局部组织无菌性坏死及胆道损伤，此时逆行入胆道的肠道菌群极易定植在消融后的坏死灶内并大量繁殖，诱发肝脓肿形成。本研究中细菌培养结果提示肠道来源菌群也证实了这一观点。同时恶性肿瘤患者免疫力低下[20]，也为肝脓肿的发生发展提供了有利条件，给临床医生的治疗提出了挑战。
在我院收集的35例胆肠吻合术肝肿瘤微创消融患者中，接受TUDB方案的18例患者均未出现肝脓肿，也无药物相关不良事件发生，对照组17例患者肝脓肿发生率高达64.7%。从两组对比资料结果充分说明，这类患者微创消融后发生肝脓肿是大概率事件，而针对肝脓肿发生的可能因素在围手术期管理就显得十分必要，在本组研究中进一步证实，围手术期的综合管控对疾病的发生和发展起到了很好的预防作用，并且其安全性也得到了验证。ELIAS等[21]回顾了一组8年间接受肝脏热消融治疗的574名患者，发现尽管使用了各种预防性抗生素方案，在9例有胆肠吻合术史的患者中仍有4例(44.4%)发生了脓肿，究其原因与患者疾病影响致免疫功能及抵抗力普遍低下有关。因此，我们在综合预防方案中使用胸腺法新加强免疫调节，对疾病的管理可起到事半功倍的效果。有学者也报道了胸腺法新在控制感染、治疗免疫缺陷以及肿瘤疾病等方面具有良好的免疫调节作用[22-26]。另外，此类患者因胆肠吻合术致消化、利胆功能障碍等，出现腹胀、肠压增大是常见现象，肠内菌群入肝管变得更加容易，所以，我们在这类患者的围手术期管理中，联合使用熊去氧胆酸胶囊和肠道准备以及术前术后清淡饮食管控，对胆道系统消炎利胆和降低肠压、减少肠内容物入肝均有积极意义，与文献[27]报道术前消炎利胆对术后控制胆道逆行感染及肝脓肿形成有良好的预防作用有相似之处。而我们的综合方案同时加强了对胃肠道的压力管控，更能达到综合效果。ODISIO等[14]回顾了一组接受肝脏消融治疗的12例在消融术前有胆道操作手术史的患者，10例(83.3%)接受了由4种抗生素组成的积极预防性抗生素方案的患者未发生肝脓肿，但有1例患者出现2级抗生素相关性腹泻和关节痛。在本次研究中，接受TUDB方案的18例观察组患者中无一人出现肝脓肿，并且没有患者出现药物相关不良事件。TAN等[28]报道了11例有胆肠吻合术史的患者消融前肠道准备、围手术期联合使用亚胺培南西司他丁钠和利奈唑胺未发生肝脓肿，但住院天数长达(12.3±2.4)d。在本研究中，接受TUDB方案的18例观察组患者住院天数仅为(3.28±0.45)d。本研究显示观察组住院天数显著低于对照组。观察组有效节省了病床这一重要的医疗资源，尤其是对处于国内病床资源分布最为不均衡的西部地区[29]，短时间的住院天数对平衡医疗资源具有重要意义。
尽管既往一些文献报道，多种预防性抗生素方案对有胆肠吻合史的患者消融治疗肝脓肿的形成收效甚微[21,28]，但我们在本次研究中仍然对所有患者均预防性使用了一种静脉广谱抗生素，这些抗生素是否完全对患者没有任何预防性作用仍不能充分确定，这种情况还需要深入探讨研究。
总之，本研究预防性皮下注射胸腺法新+口服熊去氧胆酸+饮食调节+肠道准备，这一综合性方案的有效性和安全性得到了临床验证，对减轻患者痛苦、减少经济负担，缩短住院周期、加快床位周转及平衡医疗资源具有重要意义。
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