miR-1225-5p与癌症关系的研究进展
张则虎，张国志
（华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000）
癌症是导致人类死亡的重要原因之一，每年因癌症死亡的人数居高不下，严重危害人们的健康和生活质量。研究发现，癌症的发生、发展及预后与某些特定的microRNA（miRNA）密切相关，不少研究指出miRNA 在各类恶性肿瘤中发挥着促癌或抑癌作用，为各种恶性肿瘤的诊断、治疗等提供了新的研究思路。随着对miRNA 研究的逐步深入，近年来新发现的miRNA-1225-5p 被认为与多种恶性肿瘤的发生、发展关系密切，有研究表明其在胃癌、喉癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种恶性肿瘤的生物学行为中均表达异常，并发挥着不同的作用。有关miRNA-1225-5p 与癌症相关性的研究报道相对较少，本文就miR-1225-5p 与癌症关系的研究进展进行综述，以期为miR-1225-5p 在癌症新领域的研究提供参考。
1.1 microRNA 的定义与发现
miRNA 是一类存在于真核生物中长度为19 ～25个核苷酸的单链、非编码微小RNA 分子，具有调控靶基因表达的作用[1]。1993 年，Ambros 小组在秀丽线虫研究中首次检测到了miRNA:lin-4，并发现可以通过调节Lin-14 的翻译来调节相关蛋白的表达。2000 年，Ruvkun 实验室又发现了miRNA:let-7，发现其可以使lin-41 基因沉默，miRNA 逐渐引起研究者的广泛关注[2-3]。之后，不断有研究证实更多的miRNA（如miR-200 家族、miR-21、miR-23a、miR-126 等）在生物体内承担着重要的调节功能，在恶性肿瘤的发生、发展乃至预后中起着十分重要的作用。
1.2 microRNA 的作用与特点
miRNA 种类繁多，功能作用各异。miRbase数据库显示， 目前已发现3000 多个成熟的人类miRNA。miRNA 主要是通过在肿瘤相关基因区异常表达来发挥促癌或抑癌作用。在肿瘤组织中，部分miRNA 表达水平降低，起到抑制肿瘤发生发展的作用，即抑癌作用；
部分miRNA 表达水平升高，起到促进肿瘤发生发展的作用，即促癌作用。促癌miRNA也可负向调节一些抑癌基因的表达，进而促进肿瘤的侵袭和转移。研究显示，miRNA 在多种肿瘤中表达异常，不同的miRNA 可通过调控不同的靶基因或作用于不同的信号通路途径参与不同恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及凋亡等。miRNA 在不同恶性肿瘤组织中的表达具有组织特异性（即在某些器官组织中表达，在其他器官组织中不表达），且其表达水平与肿瘤的发生、发展及预后关系密切。miRNA 还具有高度保守性，一个miRNA 可以调控不同的靶基因，一个基因可能受多个miRNA 调控[4]。因此，可通过检测不同肿瘤中miRNA 表达水平的高低来判断肿瘤的组织来源，通过调控不同靶基因来实现抑癌的目的和作用。研究发现miRNA 参与调节人体的多个生理过程，包括胚胎发育、器官分化、细胞增殖、细胞凋亡、细胞代谢等[5]。
1.3 microRNA 靶基因的寻找与鉴定
miRNA 功能研究的关键在于寻找并确定靶基因，目前主要是采用生物信息学法来确定，即利用某种预测软件的运算法则来对靶基因进行预测、评分并筛选，常用的预测软件有miRBase、miRanda、miRWalk、PicTar、TargetScan 等，不同的预测软件对算法的总结、限制与优化不尽相同。一条miRNA 可能调节的靶基因较多，有时甚至高达二百多个，因此研究者可结合多个软件对miRNA 的靶基因进行预测，以提高靶基因预测的效率和准确性。确定靶基因后，还需要通过实验的方法对预测的靶基因进行鉴定，主要采用的方法有荧光定量PCR 及Western blot 法、荧光素酶报告基因法。首先，利用荧光定量PCR 法分别检测miRNA转染或敲低后细胞中mRNA 及蛋白水平的变化，从而确定出miRNA 的靶基因，但不能鉴定靶位点，之后可利用荧光素酶报告基因法来鉴定miRNA 的靶位点。
miR-1225 是近几年新发现的一种miRNA，位于16 号染色体上，miR-1225-5p 位于人染色体16q21 上，目前关于miR-1225-5p 的研究报道相对较少，有研究显示其参与了胃癌、喉癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及凋亡等，与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，但在不同肿瘤中发挥的作用结论不一。下面就miR-1225-5p 在相关癌症中的研究进展做一汇总整理。
2.1 miR-1225-5p 与胃癌
胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，WHO统计数据显示，胃癌的致死率在所有癌症中位列第三。miR-1225-5p 作为肿瘤抑制因子，最早于胃癌研究中被报道。2014 年，郑海音[6]首先通过对一定样本量不同临床分期的胃癌患者的癌组织进行miRNA表达谱分析及聚合酶链反应实验，并分析临床病理参数之间的相关性，发现胃癌miR-1225-5p 的表达水平与胃癌的TNM 分期、淋巴结转移呈负相关性；
其次，采用CCK-8、软琼脂克隆形成、Transwell 迁移及侵袭等体外细胞学实验和构建miR-1225-5p 慢病毒感染MGC803 胃癌细胞株进行裸鼠体内实验的方法，发现过表达miR-1225-5p 能够抑制胃癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力；
最后，利用RNAi 技术调控靶基因IRS1 的蛋白表达水平，发现miR-1225-5p 可能通过调控IRS1 的表达影响胃癌细胞的增殖、迁移及侵袭。2015 年，Tokuhisa 等[7]通过对胃癌术后腹膜转移患者的腹水、腹腔灌洗液及胃癌细胞系进行微阵列分析，发现miR-1225-5p 的表达显著性升高与胃癌的浆膜侵袭有关，可能作为胃癌切除术后腹膜复发的生物标志物。该研究为胃癌腹膜转移的早期诊断提供了新思路。2016 年，Zheng 等[8]研究发现，通过作用于下游效应因子——胰岛素受体底物1（IRS1）和β- 连环蛋白（β-catenin）信号通路，过表达miR-1225-5p可抑制裸鼠体外细胞增殖、迁移和侵袭，表明miR-1225-5p 通过抑制IRS1 和β-catenin 信号可抑制胃癌的生长和转移。由上述研究可见，miR-1225-5p 能通过调控IRS1 或作用于β-catenin 信号通路来改变胃癌细胞的增殖和凋亡。IRS1 是一种胰岛素受体激酶的底物，其上有可被磷酸化的酪氨酸残基，磷酸化的IRSs 能够结合并激活下游效应物。IRSl 作为一种潜在的致癌基因，能够诱导细胞转化和肿瘤形成，与多种恶性肿瘤有关。β-catenin 是一种多功能的蛋白质，主要位于细胞膜，β-catenin 可以从细胞间连接复合物中脱离，进入细胞核影响基因的表达。多项研究发现，β-catenin 通路异常在胃癌的增殖、迁移、侵袭等过程中发挥着重要作用。
2.2 miR-1225-5p 与喉癌
喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，常见于鳞状细胞癌（鳞癌），在呼吸系统肿瘤中的发病率和致死率均位居前列，且多见于男性。2019 年，孙朋等[9-10]研究表明，miR-1225-5p 在喉癌标本中表达水平较低，过表达miR-1225-5p 并通过靶向下调细胞分裂周期蛋白14B（CDC14B）的蛋白表达可抑制喉癌细胞增殖，阻滞肿瘤细胞周期，提升细胞凋亡率。2020 年，闫娟等[11]研究发现，喉鳞癌组织中miR-1225-5p 表达下降，随着喉鳞癌的恶性发展，CDC14B 蛋白明显增加，其可能在喉鳞癌中充当致癌因子。提示miR-1225-5p和CDC14B 与喉鳞癌的发生、发展及预后关系密切。由上述研究可见，miR-1225-5p 能通过调控CDC14B来改变喉癌（喉鳞癌）细胞的增殖和凋亡。CDC14B是一种双特异性磷酸酶，是细胞周期的重要调节因子，具有高度保守的序列，其可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的磷酸化来调控细胞周期。多项研究显示CDC14B 能够抑制癌基因的异常表达，防止细胞恶化。
2.3 miR-1225-5p 与乳腺癌
乳腺癌是发生于乳腺上皮细胞的癌症，是一种女性群体高发的恶性肿瘤。2020 年，张矫[12]研究发现，miR-1225-5p 在乳腺癌组织中表达升高，miR-1225-5p 可通过靶向下调转录因子ZNF37A，进而转录抑制Smad4，导致蛋白CyclinD1 表达升高，促进细胞由G1 期进入S 期。提示miR-1225-5p 可促进乳腺癌细胞增殖，抑制细胞凋亡。由上述研究可见，miR-1225-5p 能调控ZNF37A 来改变乳腺癌细胞的增殖和凋亡。ZNF37A 属于转录因子锌指蛋白（ZNFs 蛋白）家族中的一员，ZNFs 蛋白是人类基因组中最大的转录因子家族，是参与调控细胞分化、胚胎发育和多种肿瘤的功能性蛋白质，越来越多的研究发现其在癌症的发生、发展过程中发挥着重要的促癌或抑癌作用。
2.4 miR-1225-5p 与肝癌
肝癌是源于肝细胞和肝胆管细胞的恶性肿瘤，分为原发性肝癌和转移性肝癌，在恶性肿瘤死亡顺位中居第二位，是世界范围内常见的恶性肿瘤。2020 年，王华忠等[13]研究发现，miR-1225-5p 在肝癌细胞中表达水平降低，过表达miR-1225-5p 并通过靶向负调控钙联蛋白A9（S100A9）可抑制肝癌细胞Huh7的增殖、迁移和侵袭。由上述研究可见，miR-1225-5p能通过调控S100A9 来改变肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。S100A9 是S100 家族的重要成员，是一种具有典型EF- 手型基序结构的钙结合蛋白，主要来源于骨髓细胞和肿瘤上皮细胞，最早发现于炎症反应中，多项研究发现S100A9 与炎症、肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭关系密切。
2.5 miR-1225-5p 与胰腺癌
胰腺癌是源于腺管上皮的导管腺癌（约占90%），是一种较为常见的消化系统恶性肿瘤，为全球第七大致命的恶性肿瘤，恶性程度极高，诊疗难度极大，发病率和致死率近几年明显上升。2019 年，Zhong等[14]研究发现，在胰腺癌患者胰腺组织及胰腺癌细胞中，miR-1225-5p 的表达上升，可通过靶向下调JAK1 促进胰腺癌细胞的增殖与存活，从而抑制肿瘤细胞的凋亡。由上述研究可见，miR-1225-5p 能通过调控JAK1 来改变胰腺癌细胞的增殖和凋亡。JAKl是JAKs 的四个家族（JAKs 家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK1）成员之一，是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，当细胞因子与受体结合后，JAKs 会发生聚合并介导磷酸化反应，从而激活传导通路的下游信号，参与各种细胞因子、干扰素的信号传导。研究发现JAKl 在炎症和肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用。
2.6 miR-1225-5p 与其他癌症
有研究报道，miR-1225-5p 在胶质母细胞瘤和甲状腺癌患者肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡过程中也发挥着重要的抑癌作用。2018 年，Li 等[15]研究发现，高表达的miR-1225-5p 抑制了胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并且发现IRS1 是胶质母细胞瘤miR-1225-5p 的直接功能靶点，另外还发现miR-1225-5p 在脑胶质母细胞瘤组织中的表达水平明显低于正常脑组织，其低表达与组织病理学分级及预后不良关系密切。2019 年，Wang 等[16]研究显示，miR-1225-5p 在甲状腺癌组织和细胞中表达下降，过表达miR-1225-5p 可抑制甲状腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力，并增加癌细胞的凋亡率。
自miRNA 被研究者关注以来，大量的研究证实其在众多生物学行为中发挥着重要的作用，且miRNA可通过对诸多靶向基因、信号通路进行调控改变生物细胞学行为的方式实现对肿瘤发生、发展抑制或促进作用的观点也被众多研究者所接受，但能否真正运用到临床实践中有待研究者继续关注和探索。以上研究表明，mir-1225-5p 并不是独立影响癌症的发生和发展的，而是通过不同信号、调控不同基因在不同肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭以及凋亡等过程中发挥着不同的作用。mir-1225-5p 利用的靶向基因、蛋白、信号通路有IRS1、β-catenin、CDC14B、ZNF37A、S100A9、JAK1 等，其在胃癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤中起到抑癌作用，在乳腺癌和胰腺癌中起到促癌作用。作为新发现的一种miRNA，miR-1225-5p 潜在的致癌或抑癌基因在更多癌症（如结直肠癌等）发生发展中的作用值得我们进一步深入研究和探索，以便为更多种类癌症的诊断、治疗和预后提供新的突破口。
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