泌尿系念珠菌感染的抗真菌药物合理选用
肖湘
(贵港东晖医院药学部，贵港 537000)
泌尿系感染是临床常见的感染性疾病，常见病原菌有大肠埃希菌、肠球菌、变形杆菌等。近年来随着广谱抗菌药物、激素、免疫抑制剂的广泛应用，肿瘤放化疗以及各种侵入性手术的广泛开展，真菌感染患者的比例也日渐上升，主要以念珠菌为主，且产生了不同的耐药菌株。由于伊曲康唑、伏立康唑等药物在尿液中浓度并不高，导致用于泌尿系念珠菌感染的抗真菌药物有限，特别是耐氟康唑的念珠菌感染可供选择的药物更是缺少。
基于现状，为提高泌尿系念珠菌感染的治疗水平，减少耐药，优化药物的临床应用，只有实现个体多样化，才能延缓耐药的发生发展。本文参照世界卫生组织(WHO)合理用药的“5R”标准，即Rightpatient(正确的病人)、Right drug(正确的药物)、Right dose(正确的剂量)、Right route(正确的途径)、Right time(正确的给药时间和疗程)，通过临床药师的角度阐述抗真菌药物在泌尿系念珠菌感染的合理使用原则。
泌尿系感染症状典型的诊断容易确立，但约1/3的下尿路感染及部分上尿路感染患者并无明显的临床表现，可能造成诊断困难或误诊。因此泌尿系感染的诊断需根据患者的临床表现结合尿常规、细菌学及影像学检查结果综合判断。
根据《尿路感染诊断与治疗中国专家共识(2015版)——复杂性尿路感染》[1]的诊断标准：①临床表现：下尿路感染常见症状为尿频、尿急、尿痛等；
上尿路感染则以肾区疼痛、发热较为多见。②尿常规：清洁中断尿白细胞计数(WBC)≥5/HPF或≤10/mm3。③尿培养结果(有意义的)：复杂性尿路感染，清洁中段尿培养菌落计数女性>105CFU/mL、男性>104CFU/mL，或所有患者导尿留取的尿标本细菌菌落计数>104CFU/mL具有诊断价值。④实验室检查：上尿路感染患者需同时进行真菌血培养，并结合WBC、中性粒细胞百分比(N)、C反应蛋白(CRP)、降钙素(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)等实验室检查综合判断。⑤其他相关检查：超声、腹部平片、尿路造影和泌尿系CT等。
判断是否存在泌尿系念珠菌感染是使用抗真菌药物的重要前提，有明确感染指证方可进行抗真菌药物治疗。如膀胱留置导管的患者尿液中的念珠菌可能为定植，而不是膀胱或肾脏感染；
然而病情较重患者中，可能无法区分下尿路或上尿路定植与感染，系统治疗较为积极。念珠菌可侵犯膀胱或肾脏，常并发于尿道插管后，但很少有上行感染。肾脏感染多系血行播散所致，肾皮质、髓质均可发生感染，呈脓肿表现。因此，严格掌握适应证是基本要求，真菌感染诊断成立方可使用抗真菌药物。
明确感染指证后，如何选择合适的抗真菌药物是合理治疗泌尿系感染的基础。
首先，需要了解泌尿系感染的念珠菌种类以及当地的细菌耐药性。研究表明[2]，泌尿系念珠菌感染仍以白念珠菌为首，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌，而总体分析表明非白念珠菌感染的比例增高。这可能与尿液成分、pH更适合非白念珠菌生长有关，也可能与氟康唑的广泛使用有关。有体外试验结果显示[3]，尿液中分离的各类真菌对5-氟胞嘧啶、两性霉素B有较高的敏感性，对氟康唑耐药率为6.9%，除克柔念珠菌外，其余念珠菌对氟康唑具有较高的敏感性。临床应定期分析病原谱变迁及耐药性变化，对临床合理使用抗真菌药物、延缓细菌耐药具有重要意义。
其次，充分了解治疗泌尿系念珠菌感染抗真菌药物的药动学特点。下尿路感染，应选择在尿液中能达到有效浓度的抗真菌药物。由于药敏试验为体外试验，最低抑菌浓度(MIC)是以血液中的药物浓度判定，即使显示为敏感，若尿中药物浓度不足，也不能有效清除尿中病原菌达到治疗效果。相反，对于上尿路感染患者，通常伴有血流感染，选择抗真菌药物不仅需要在尿中有较高的浓度，血液中也需要保证较高浓度[4]。有些药物如卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑和伏立康唑，尿中浓度低，即使尿标本分离出的念珠菌对这些药物敏感，也不能用于治疗念珠菌所致泌尿系感染，所以不常规推荐使用。
氟康唑是三唑类的广谱抗真菌药，临床上公认为高效、低毒，经肾小球滤过，以原形自尿中排出给药量的80%以上。由于近年来氟康唑在临床的广泛应用，有部分念珠菌对其产生了耐药性，且有研究报道[5]，念珠菌对氟康唑的耐药与患者的感染死亡率存在密切的相关性。两性霉素B在体内经肾脏缓慢排泄(2周至数个月)，在碱性尿液中药物排泄量增多，不易被透析清除。两性霉素B引致血管收缩，使肾皮质缺血和肾小球滤过率降低，也可直接损伤肾小管，因此肾毒性较常见。正因如此，两性霉素B脱氧胆酸盐的毒性促进了两性霉素B脂质体的开发，增强了在细胞膜的抗念珠菌活性，也避免其宿主产生毒性。氟胞嘧啶90%以上的给药量以原形自尿中排出，单用时念珠菌易对其产生耐药性，而两性霉素B对念珠菌细胞膜通透性有影响，可使氟胞嘧啶易于进入念珠菌细胞内而产生协同作用，增强两者药效，延缓耐药性的产生,临床需要注意氟胞嘧啶是不宜单独使用的，须与两性霉素b或氟康唑合用。棘白菌素类在尿液中浓度较低，国内外各指南[6-7]都不推荐用于泌尿系感染。查阅文献可知，国外已有较多关于棘白菌素药物治疗泌尿系念珠菌感染成功的案例报道，其因为这些患者多由于氟康唑或两性霉素B耐药或存在不同程度的肝、肾功能损伤而导致治疗失败。动物研究显示[8]该类药物Cmax/MIC在3～10时可减轻肾脏99%以上念珠菌致病负荷，所以Cmax/MIC水平较高可能是其在治疗念珠菌尿路感染取得较好疗效的重要原因。
特殊人群的抗真菌药物应考虑不同年龄患者吸收、分布、代谢和排泄的差异。比如孕妇的生理变化会影响药动学过程，给予药物时须考虑对胎儿影响。根据美国药品与食品管理局(FDA)对药物妊娠期级别分类，两性霉素B为B级，氟康唑、氟胞嘧啶及卡泊芬净均为C级，临床使用以上药物时应根据患者的病情权衡利弊。
抗真菌药物的合适剂量是有效治疗泌尿系念珠菌感染的重要保证，药动学/药效学(PK/PD)参数是决定药物、人体和病原菌三者相互关系的重要参数。在一定PK条件下，PK/PD参数可以反应抗真菌药物在人体内抗菌活性变化的时间过程与临床疗效之间的关系。基于PK/PD制定的治疗方案，可使药物在体内达到最大杀菌活性、最佳临床疗效和安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展[9]。
Logistics回归模型表明氟康唑治疗泌尿系念珠菌感染的疗效与Dose/MIC值具有相关性，随着Dose/MIC值增加，有效率提高[10]。有研究报道，氟康唑对中介或部分耐药念珠菌的泌尿系感染仍具有一定疗效[11]。念珠菌感染动物模型中，侵袭性念珠菌感染的研究结果证实了氟康唑的fAUC0-24/MIC为25～50时，可达到50%的最大杀菌效果。两性霉素B的PAE长达20 h,主要PK/PD指数为Cmax/MIC:4～10。两性霉素B脂质体的临床推荐剂量是两性霉素B的5倍左右，其相应的Cmax/MIC靶值也是两性霉素B的4～6倍[5]。同样在侵袭性念珠菌感染动物模型中，氟胞嘧啶%T/MIC>40%可达到静态杀菌效果。此外，浓度(>100 mg/L)时易引起毒性反应，因此临床用药时应降低给药剂量，增加给药次数(1次/8h或1次/6h)。
笔者参考《真菌感染性疾病的药物治疗》[12]、《桑福德抗微生物治疗指南(48版)》[13]、《哈里森感染病学》[14]中的推荐剂量。第一：氟康唑敏感的念珠菌所致的膀胱炎建议口服氟康唑每日200 mg(3 mg/kg)；
肾盂肾炎建议口服氟康唑每日200～400 mg(3～6 mg/kg)。第二：氟康唑耐药的念珠菌所致的膀胱炎可选择两性霉素B(每日0.3～0.6 mg/kg)，或者口服氟胞嘧啶(25 mg/kg，4次/日)；
肾盂肾炎可选择两性霉素B(每日0.5～0.7 mg/kg)±氟胞嘧啶(25 mg/kg，4次/日)或者单用氟胞嘧啶(25 mg/kg，4次/日)。氟胞嘧啶药物高浓度(>100 mg/L)时易引起毒性反应，肾功能不全，首剂应减至25 mg/kg，维持剂量按CL调整给药间隔。泌尿外科手术患者推荐在术前和术后氟康唑200～400 mg(3～6 mg/kg)，或两性霉素B(每日0.3～0.6 mg/kg)治疗。此外，对于特殊感染的情况，必要时采用高剂量(800 mg/d)的氟康唑治疗后发现效果显著且安全性较高[15]。
门诊治疗的患者多为轻中度泌尿系感染，应尽量选用口服治疗。中、重度感染患者应及时收入院治疗，多给于静脉用药。静脉用药一般限于：①不能耐受口服给药或肠道吸收功能障碍的患者；
②适选药物无口服品种；
③感染严重、病情进展迅速，需要感染组织或尿液中迅速达到高药物浓度以达杀灭病原体作用者。对于接受注射用药的感染患者，病情好转并能口服时，应及早转为口服给药。
除此之外，临床有采用两性霉素B冲洗膀胱治疗真菌性泌尿系感染的经验，不过疗效和安全性一直存在争议，也缺乏大样本、多中心的高质量临床研究，且国内外没有针对两性霉素B膀胱冲洗治疗真菌性尿路感染的荟萃分析，故一直存在着患者能否从膀胱冲洗抗真菌药物中获益及其安全性的争议。现有Meta分析表明，两性霉素B膀胱冲洗可以加快病原清除和症状恢复，不良反应少，但能否作为首选治疗手段还有待更大样本的高质量临床对照研究证实[16]。念珠菌性膀胱炎用两性霉素B灌注充盈膀胱后，保留30 min，浓度50～60 μg/mL(其对念珠菌的MIC 抗真菌药物的溶媒多选择0.9%氯化钠注射液，而两性霉素B有严重的静脉输液反应，需要先用灭菌注射用水稀释成5 mg/mL，再用5%葡萄糖注射液进一步稀释至10 mg/100 mL，pH值应>4.2，慢速滴注。 抗真菌药物的给药频次也是有效治疗泌尿系念珠菌感染的重要保证。根据PK/PD特点优化给药方案：浓度依赖性抗真菌药物推荐增加其剂量以获得足够的血液及尿液浓度，时间依赖性抗真菌药物可增加给药频次或延长滴注时间来增加药物与细菌的接触时间，以提高疗效[10]。 抗感染治疗的疗效需要对患者的临床症状和相关检查结果的进行疗效评估。深部真菌病等感染必须遵照特定的疗程，以避免或减少复发。 2016年IDSA念珠菌病临床实践指南提出[6]，膀胱炎：(氟康唑敏感念珠菌属)口服氟康唑2周； 在选用抗真菌药物治疗泌尿系念珠菌感染时，除了需要考虑该部位常见的念珠菌株及本地区的流行病学外，还应充分了解每种抗真菌药物的PK/PD特点，若尿中药物浓度不足，即使培养结果敏感，也不能有效清除尿液中的病原菌达到治疗效果。需注意的是，特殊的病理生理条件可使药物PK和PD发生重要改变，从而影响治疗效果。因此在临床治疗中，根据“5R原则”，需结合患者的生、病理情况，可能的病原菌及其耐药性，依据不同种类的抗真菌药物PK/PD参数制订合理的临床给药方案，才能保证抗真菌药物在患者体内能最大程度地发挥药效、杀灭感染灶病原菌，还可以防止或减缓细菌耐药性的产生[17]。
(氟康唑耐药的念珠菌)两性霉素B治疗1～7 d或口服氟胞嘧啶7～10 d。肾盂肾炎：(氟康唑敏感念珠菌属)氟康唑口服2周；
(氟康唑耐药的念珠菌属)两性霉素B联合或不联合氟胞嘧啶；
或单用氟胞嘧啶2周。此外，无症状念珠菌尿的治疗一般不推荐抗真菌药物治疗。