超选择性肾动脉栓塞治疗医源性肾出血临床疗效的Meta分析
麦美芳 杨小月 欧春霞 朱伟平 朱晔 罗雯馨
近年来微创内镜技术、激光碎石、经皮肾脏穿刺活检术等新技术在泌尿系统疾病领域的应用越来越广泛，由此导致的肾脏血管损伤及有症状的肾脏岀血，即医源性肾岀血（iatrogenic renal hemorrhage，IRH），发生率逐年升高，如果得不到及时、正确的诊断治疗，可能危及患者生命。随着技术的发展和不断实践，经导管动脉栓塞治疗可以直接栓塞岀血动脉，止血效果迅速而确切，在临床中逐渐为临床医师所采用。而超选择性栓塞可以进一步减少栓塞带来的损伤，尽可能多地保留正常肾脏组织，可有效保护患者肾功能，已经成为治疗医源性肾脏岀血的主要方法[1-2]。有研究显示，超选择性肾动脉栓塞（superselective renal artery embolization，SRAE）在治疗医源性出血方面有着良好的临床效果，不良反应少，但均属于单中心研究，且样本量较少，还没有多中心大样本对此进行系统评价。因此，本研究对国内外已公开发表的关于超选择性肾动脉栓塞治疗医源性肾出血效果的报道研究进行系统评价，探讨其疗效和安全性，以期为医源性肾出血治疗措施提供参考依据。
一、纳入与排除标准
本研究纳入标准：（1）由微创内镜技术、激光碎石和肾脏穿刺活检等技术造成医源性肾出血；
（2）止血方法为超选择性肾动脉栓塞技术；
（3）每项研究样本量不少于4个。排除标准：（1）重复发表的研究；
（2）综述、病例报道、信件和评论；
（3）无结局指标或无基线数据。
结局指标：（1）止血完全率：一次或多次栓塞后成功止血的患者数/总患者数×100%；
（2）单次栓塞止血完全率：单次栓塞后成功止血的患者数/总患者数×100%；
（3）二次栓塞止血机率：需要进行二次栓塞才成功止血的患者数/总患者数×100%；
（4）不良事件发生率：栓塞后短期并发症包括腰部疼痛、发热（体温＞38.5℃）和外周血白细胞升高。肾动脉栓塞的严重并发症包括脓毒症、尿瘘或肾梗死；
与治疗相关的并发症包括肾脏或肾周脓肿形成，肾性高血压或操作导管引起的血管损伤。以上均为不良事件，故不良事件发生率=出现不良事件的患者数/总患者数×100%。
二、文献检索策略
计算机检索中国知网、万方数据库、Pubmed、EMBASE、Cochrane Library等数据库截至2021年4月9日的相关研究。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据不同数据库特点进行调整。中文检索词包括超选择性肾动脉栓塞、医源性肾出血；
英文检索词包括iatrogenic hemorrhage、iatrogenic bleeding、superselective renal artery embolization。
2位研究人员根据制定的标准独立进行文献筛选、方法学质量评价和资料提取，如遇意见分歧，则通过讨论和协商解决。提取资料包括研究的基本特征和超选择肾动脉栓塞治疗医源性肾出血的各种结局指标。
三、纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[3]。
四、统计分析
本研究使用R软件3.6.0和Stata 12.0计算合并值[4]，利用Freeman-Tukey双重反正弦和Logit变换进行单个率的合并[5]。合并效应量均采用固定和随机效应模型。用I2来评估研究间的异质性，若各研究结果间无统计学异质性，则选用固定效应模型；
若各研究结果间存在统计学异质性，选用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析的水准设为α=0.05。通过漏斗图评估主要结局指标的发表偏倚，此外还进行了基于医源性出血原因的亚组分析。
一、文献检索流程
初检共获得84篇相关研究，剔除重复研究后得到78篇，通过标题和摘要排除与主题不相关文章、综述及新闻报道共64篇，剩余14篇获取全文，其中1篇文章获取不了全文予以剔除，最终13篇研究符合纳入标准，文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程及结果
二、纳入文章及基本特征
最终有13项研究纳入meta分析，涵盖293例患者（男210例，女83例），其中10项来自中国，3项来自国外研究。栓塞材料主要包括聚乙烯醇颗粒、明胶海绵颗粒及弹簧圈等。纳入研究的其他基本特征和治疗的结局指标见表1。
表1 纳入研究的基本特征
三、纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表2 纳入研究的偏倚风险评价结果
四、超选择性肾动脉栓塞治疗医源性肾出血的有效性和安全性meta分析结果
（一）医源性肾出血主要原因亚组分析
共有11项研究纳入分析。结果显示，医源性肾出血的主要原因中，经皮肾镜取石术后占比最大，合并值为53.04%（95%CI：36.59，69.49）；
其次是肾脏穿刺活检 [proportion=27.67%，95%CI（13.13，42.21）]和肾部分切除术[proportion=21.67%，95%CI（11.29，32.06）]，异质性 I2较大。而肾造瘘术引起的医源性出血比例较低，合并值为7.53%（95%CI：3.54，11.51），无异质性，见图 2。
图2 医源性肾出血主要原因亚组分析
（二）止血完全率
共有13项研究纳入meta分析。异质性检验为P=0.67，I2=0%，无异质性，因此选用固有效应模型，Meta合并值大于 99%（95%CI：98，100；
见图3A）。发表偏倚 Egger"s检验P=0.0745，表明不存在发表偏倚，见图3B。
（三）单次栓塞止血完全率
共有13项研究纳入分析。异质性检验为P=0.05，I2=42%，存在异质性，因此选用随机效应模型，Meta合并值为96%（95%CI：91，99；
见图3C）。发表偏倚Egger"s检验P=0.1272，表明不存在发表偏倚，见图3D。
图3 止血完全率和单次栓塞止血完全率的森林图和漏斗图
（四）二次栓塞止血机率
共有8项研究纳入meta分析。异质性检验为P=0.64，I2=0%，无异质性，因此选用固有效应模型，Meta合并值为 8%（95%CI：5，12；
见图 4A）。发表偏倚Egger"s检验P=0.686，表明不存在发表偏倚，见图4B。
（五）不良事件发生率
共有10项研究纳入meta分析。异质性检验为P＜0.01，I2=71%，存在异质性，选用随机效应模型，Meta合并值为21%（95%CI：12，34；
见图4C）。发表偏倚Egger"s检验P=0.410，表明不存在发表偏倚，见图4D。
图4 二次栓塞止血机率和栓塞后综合征发生率的森林图和漏斗图
泌尿系统疾病在术后或操作后发生的医源性肾血管损伤出血比例逐年上升[19-20]。大多数医源性肾血管损伤出血表现为肉眼血尿和（或）肾周血肿，多可自愈，无需要其他干预[21]，但如果出现致命性大出血或持续出血超过72 h并需要输血时，应及时行外科手术或介入栓塞治疗[21-22]。有文献报道，肾动脉造影和超选择性栓塞治疗可为医源性肾出血的首选治疗方案[23]；
因为肾动脉造影和超选择性栓塞治疗有效率较高，且在治疗中可做到准确、有效地识别肾动脉出血分支和靶向栓塞出血分支，从而最大限度减少肾梗死范围，保护患者肾脏功能，减少并发症。但多数的研究是基于单中心小样本的验证，因此本研究采用Meta分析方法，结合国内外研究报道，大样本多中心来系统综合评价超选择性肾动脉栓塞治疗医源性肾出血的临床疗效及不良反应，以便为临床实践提供参考和指导。
本研究经过对医源性肾出血的主要原因进行初步亚组分析，结果提示经皮肾镜取石术后是引起医源性肾出血的最主要原因，其占比最大，其次为肾脏穿刺活检和肾部分切除术，这与早前的研究结果类似[24-25]。进一步将止血率分为完全止血率和单次栓塞止血完全率，以此比较分析超选择性肾动脉栓塞治疗的止血效果和首次栓塞可达到止血的机率，结果显示超选择性肾动脉栓塞治疗医源性肾出血的有效率大于99%，且单次栓塞即可达到止血效果的比例为96%，说明该技术在治疗中存在明显的优势，成功率极高。
本研究中Meta分析结果需要进行二次栓塞的比例为8%，存在的可能原因包括第一次介入栓塞中患者因肾血管痉挛、直径缩小、用少量栓塞剂就出现反流、用弹簧圈栓塞以及血管直径不够等，从而出现栓塞不彻底。而可能导致血管痉挛直径缩小的原因包括术前失血性休克、使用止血药以及术中导丝对血管刺激等因素，因此面对此等情况时，栓塞材料应选择塔形弹簧圈，弹簧圈的数量最好在两个或以上[7,13]。另外，我们发现13项研究中，无严重并发症如肾性高血压、脓毒症、尿瘘或肾梗死的发生报道，但出现了栓塞后综合征如发热和/或肾区疼痛不适等，因此纳入不良事件分析，结果显示不良事件发生率为21%，均为轻微并发症，经过对症治疗后可好转或症状缓解。只有一项研究[14]出现1例肾脏脓肿，数目较少，因此排除进入不良事件Meta分析。在所有纳入研究的随访时间内，栓塞后的患者均无出现再次出血，未见复发病例，肾功能恢复良好，也未发生严重并发症。然而，不容忽视的是，在Serkan等[17]研究中，有1例（1/55）患者在术后5年出现肾动静脉畸形晚期并发症，目前也尚未有关其他晚期并发症的研究报道。但之后对晚期并发症的观察及是否需要在术中或术后采取相应的预防措施需进一步研究探讨。
本研究也存在一定的局限性。首先纳入的大部分研究为观察性且缺乏对照组，回顾性分析居多，偏倚风险评价也并非都是高质量。其次，所纳入13项研究的结局指标缺乏一致，且有些文章没有涵盖我们荟萃分析的指标，例如少量研究缺乏止血时间，少部分缺乏不良反应描述。不过本研究同时采用了固有效应模型和随即效应模型进行合并分析，根据异质性的大小选用适合的效应模型，且漏斗图结果显示未存在较大发表偏倚，因此证实了我们的研究结果是准确的。
综上所述，超选择性肾动脉栓塞术是治疗医源性肾出血的有效方法，具有创伤小、并发症少、成功率高、安全有效等特点，可作为首选治疗方法[26]。而且超选择性肾动脉栓塞技术能够准确地栓塞肾脏出血动脉，并能最大限度地保护患侧肾功能，具有较高的临床应用价值。
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