母乳微生物及其对新生儿健康的影响
谢婉莹综述彭芸花审校
1.海南医学院第二附属医院产科，海南 海口 570100；
2.海南医学院，海南 海口 570100
母乳含有不同的微生物，可以防止感染和炎症，有助于新生儿免疫成熟、器官发育和健康微生物定植。母乳喂养是母体微生物向新生儿传播的一个关键途径，早期母乳喂养对新生儿获得和最终发展健康微生物群很重要。母乳中细菌相互作用，共同组成母乳微生态系统。近年来，母乳微生物引起研究者们浓厚的兴趣，逐渐成为研究的热点。现对母乳微生物的组成、起源及其对新生儿健康的影响做一综述。
1.1 母乳微生物的组成母乳有其独特的微生物群，目前鉴定出的母乳微生物已多达数百种。一篇来自38个国家的242项研究，涉及11 124名妇女和15 489个样本的综述，确定了母乳中存在820个物种，主要来自变形菌门和厚壁菌门[1]。HUNT等[2]通过对16名哺乳女性在4周3个时间点的母乳微生物进行检测，发现母乳中存在一个由葡萄球菌、链球菌、沙雷氏菌、假单胞菌、棒状杆菌、罗氏菌、丙酸杆菌、鞘氨醇单胞菌和慢生菌等9个细菌属组成的核心菌群。此后，各研究证实了核心菌群的假设。MRUPHY等[3]通过检测10组从出生至3个月的母婴对中的母乳微生物的组成，发现其在属水平上主要为：假单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属、伊丽莎白金氏菌属、变异杆菌属、双歧杆菌属、黄杆菌属、乳杆菌属和肠杆菌属等。CHEN等[4]也在对33名妇女的母乳样品中微生物的检测发现，葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、罗氏菌属占优势。核心菌群可能由维持高效生态系统稳态所需的物种组成，其丢失(或增加)均可能对生态系统中的其他成员的结构和功能产生负面影响。此外，母乳微生物的组成与遗传、哺乳时间、地理位置、母亲饮食习惯、健康状况、分娩方式等多种因素有关。有研究通过对产后第1天、第2周、第6周母乳样本分析发现，初乳中微生物的多样性和丰富度最高，但随着泌乳期的延长而逐渐降低[5]。与初乳样品相比，微生物组成在整个哺乳期都发生了变化，且在产后2周和6周牛奶样品中表现出更加离散的组成模式。在门水平上，变形菌的丰度在哺乳期间增加，而厚壁菌门则呈现相反的趋势。在属水平上，葡萄球菌、链球菌、不动杆菌、假单胞菌和乳酸杆菌在初乳样品中占优势，且在整个哺乳期表现出明显差异。尽管这些研究之间存在差异，葡萄球菌属和链球菌属仍然是母乳微生物群的核心成员。
1.2 母乳微生物的来源母乳含有多种微生物，其可能有几个来源：常驻乳房菌群、母体肠道菌群、母体皮肤菌群和婴儿口腔菌群。在过去，母乳中的任何细菌都被认为是婴儿口腔或母亲皮肤污染的结果——即外部细菌的“逆行转移”假说。一些母乳常见菌属(如葡萄球菌属和棒状杆菌属)通常存在于成人皮肤上[6]。2004年RAMSAY等[7]通过超声成像观察到，哺乳时乳汁会从婴儿口中高度逆流回乳腺导管，为婴儿口腔中的细菌进入乳腺提供了一条理想途径。然而，外源性途径并不能解释第一次喂养前收集的初乳中已经存在微生物群落[8]。因此母乳菌群可能不仅仅来自婴儿口腔和母体皮肤。有研究者由此提出内部细菌易位的“肠-乳途径”假说，认为免疫细胞将细菌由母亲胃肠道转移至乳腺，这种机制涉及单核细胞(树突状细胞和巨噬细胞)能够穿过肠道上皮细胞旁间隙，直接从肠腔中获得细菌，黏膜相关淋巴组织内的淋巴循环可以让母体肠道微生物群到达人体较远的部位，如哺乳期的乳腺[9]。TREVEN等[10]也发现妊娠期和哺乳期给予益生菌如鼠李糖杆菌GG和加氏乳杆菌K7可引起小鼠肠系膜淋巴结和乳腺微生物群的变化。然而，母乳中存在的细菌来源仍然备受争论，需要更多的研究来确定每种机制对母乳微生物菌群负荷和组成的影响程度，这些途径的存在或将为控制母婴微生物群的改变、降低早产或婴儿疾病的风险提供新的机会。
新生儿出生后微生物立即在肠道定植，婴儿早期微生物群的建立为肠道和相关免疫系统的充分成熟提供了大量必需的抗原刺激，这种刺激会影响远端器官的成熟，进而在系统水平上影响宿主[11-12]。LIANG等[13]从健康婴儿肠道中分离出的双歧杆菌和乳酸杆菌在体外可不同程度地促进小鼠抗炎细胞因子IL-10的产生并激活巨噬细胞的关键信号通路，提示其可能对炎症性疾病的宿主具有有效的保护作用。美国一项队列研究观察到，双歧杆菌和其他肠道厌氧菌丰度降低以及粪便代谢组学改变后，在3月龄婴儿中出现了特应性疾病(2岁时确定)或哮喘(4岁时评估)[14]。此外，YANG等[15]通过建立结肠炎相关肿瘤小鼠模型指出，肠道微生物群能够利用LPS作为触发器，调节单核细胞样巨噬细胞的积累，并产生癌前炎症环境，促进肿瘤的发生。早期肠道微生物群的组成和晚年患病风险之间的密切联系强调了微生物群-宿主相互作用在早期生命中的重要作用，而健康的肠道微生物群在很大程度上是通过母乳接触母体微生物形成的。在出生后的第一个月，母乳喂养为主的婴儿有28%的粪便微生物与母乳微生物共享，共享微生物的频率随每日母乳摄入的比例而增加，呈剂量依赖性[6]，这些发现有力的表明微生物会从母乳转移到婴儿肠道。不同喂养方式对婴儿的影响是有据可查的。CONG等[16]的研究观察到，纯母乳喂养的婴儿肠道微生物组成的丰富度和差异增加。LI等[17]分析比较了母乳和婴儿配方奶对健康婴儿粪便定植小鼠免疫系统的影响，结果表明，与婴儿配方奶粉相比，母乳能够通过改变细胞因子(CD4+淋巴细胞、Th1、Th2、Th17、Treg细胞)和免疫指标(IL-2、IL-4、IL-9、sIgA)水平改善免疫功能。以上研究表明，母乳微生物是婴儿肠道菌群的重要来源，对新生儿肠道菌群的建立至关重要。
母乳作为人类早期生存不可替代的食物来源，不仅提供关键的营养物质支持新生儿生长发育，其独特的生物活性因子及丰富多样的微生物群落在婴儿健康和免疫系统成熟等方面也发挥着重要作用[18]。母乳喂养的价值和益处在全世界范围内已经得到证实，2016年世界卫生组织和联合国儿童基金会即建议在新生儿出生后1 h内开始母乳喂养，并维持纯母乳喂养至少6个月[19]。母乳喂养对新生儿健康的短期益处主要在于降低感染性疾病导致的死亡率和发病率，如中耳炎、胃肠道和呼吸道感染[20]。6～23个月大的儿童因感染导致的死亡中，多达一半可能与母乳喂养不足有关[21]。研究表明，与直接母乳喂养的婴儿相比，配方奶喂养的婴儿患哮喘的概率增加了79%[22]。唐佳等[23]观察到，母乳中的罗伊氏乳杆菌在新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)小鼠模型中，可能通过减轻肠道炎症反应，从而发挥对NEC新生小鼠的肠道保护作用。SANTOS等[24]也证实了母乳喂养在预防6个月之前婴儿腹泻方面的重要性。母乳喂养通过增强与免疫和代谢活动相关的基因转录，从而使人体获益，其不仅降低了新生儿早期死亡和疾病的风险，在成年后也对健康具有持久益处。长期母乳喂养至少8个月与妊娠期糖尿病母亲所生婴儿的平均血糖水平降低有关[25]。ALTOΒELLI等[26]对意大利1989—2008年患1型糖尿病的儿童进行影响发病年龄因素分析，结果发现混合喂养的儿童比纯母乳喂养儿童更早患上1型糖尿病。有研究发现短时间从未母乳喂养分别与诊断出炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IΒD)和乳糜泻的高风险相关[27]。虽然母乳在营养和免疫方面的许多益处已经被证实，但母乳微生物对新生儿健康的影响仍处于早期探索阶段，未来仍需更多研究对其相关机制进行进一步挖掘。
21世纪，医学微生物学经历了一个转变，从只关注致病菌和传染病，到重视非致病菌和微生物群落在传染病和非传染病以及生理稳态和健康中的作用。随着下一代测序技术的飞速发展，人们对母乳微生物将有更深入的了解，母乳微生物在婴儿健康和发育中的影响愈加凸显，从机理上剖析母乳微生物在母婴健康中的作用，有助于为健康促进和疾病预防提供以微生物为目标的新策略。
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