维持性血液透析患者服用不同钙磷调节药物的比较研究*

王荣忠，樊 萍，娄 璠，王 莉，陈 慧，姚 明，余少斌

1.四川大学华西医院 临床药学部(成都 610041); 2.四川大学华西医院 肾脏内科(成都 610041)

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是终末期肾脏替代治疗的有效方法，MHD患者占透析患者的93.00%，且每年以18.70%的速度递增[1]。MHD能通过血液对流及超滤过等原理清除体内代谢废物，保持机体水电解质、酸碱等内环境稳定[2]。由于体内尿毒症毒素、活性维生素D缺乏、小肠黏膜功能受损等原因，相当比例MHD患者存在高磷血症、微炎症、脂代谢异常和肾功能下降等症状。血磷可作用于甲状旁腺细胞，使甲状旁腺激素(PTH)水平升高，加重患者病情。因此，减少MHD患者升高的血清磷酸盐水平已成为近30年来的治疗目标[3]。目前对MHD患者钙磷代谢异常主要以药物治疗为主，药物种类较多，包括非金属磷结合剂、含金属磷结合剂和新型磷结合剂，但各有缺陷，临床仍缺乏理想的降磷药物。骨化三醇也称为盖三淳，是维生素D3最重要的活性代谢产物，口服能够改善肾性骨营养不良患者肠道吸收钙的能力，调节血钙磷比例[4]。帕立骨化醇是选择性维生素D受体激动剂，能够通过与甲状旁腺的维生素D受体特异性结合，来治疗血液型透析患者继发性甲状旁腺功能亢进[5]。这两种药物是临床调节MHD患者钙磷代谢的常用药物，但二者调节MHD患者钙磷代谢，改善其微炎症、脂代谢及肾功能的效果尚未明确。故本研究选取合并高磷血症的MHD患者为研究对象，以期比较骨化三醇与帕立骨化醇对MHD患者血清钙磷代谢的内分泌调节、脂代谢及肾功能的影响，现报道如下。

1.1 临床资料

选取2019年1—12月四川大学华西医院收治的合并高磷血症的MHD患者79例为研究对象。纳入标准：1)因终末期肾病行常规MHD者；
2)MHD治疗>6个月，每周透析3次，4 h/次；
3)血磷>2.0 mmol/L；
4)年龄>18岁者。排除标准：1)合并其他心血管疾病者；
2)一般状况较差、预计寿命<3个月者；
3)肾移植手术者；
4)近期行甲状旁腺手术者；
5)近期发生感染、心血管事件者；
6)有本组任何药物禁忌证者；
7)入组前应用活性维生素D、磷结合剂、降脂药物等可能影响血磷、血钙、血脂等指标患者。采用随机数字表法分为帕立骨化醇组(n=38)和骨化三醇组(n=41)。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组基线资料比较

1.2 治疗方法

两组均进行常规透析治疗，采用FX10型透析过滤器(德国费森尤斯生产)，透析液流速500 mL/min，血泵转速220～250 mL/min，4 h/次，3次/周。帕立骨化醇组予以静脉注射帕立骨化醇(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：1 mL∶5 μg，批准文号：国药准字H20183043)，根据说明书的起始剂量推荐范围0.04～0.10 μg/kg，选择中等起始剂量0.06～0.08 μg/kg，最大剂量不超过0.24 μg/kg，血液透析结束前0.5 h内给药，3次/周。骨化三醇组予以晨服骨化三醇(生产厂家：青岛正大海尔制药有限公司，规格：0.25 μg，批准文号：国药准字H20030491)0.25 μg/次，每晚1次。血磷血钙每2周复查1次，若出现高钙血症，无论全段甲状旁腺激素(iPTH)如何变化，均立即停药，降低透析液钙浓度至Ca<2.6 mmol/L。

1.3 研究方法

治疗前、治疗1个月后，采集两组患者外周血，使用AU480型全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司生产)测定血磷、血钙、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，计算钙磷乘积值，使用酶联免疫法测定PTH，使用放射免疫法测定β2微球蛋白(β2-MG)，使用免疫比浊法测定血清胱抑素C(Cys-C)水平。

1.4 统计学方法

2.1 两组血清钙磷及其内分泌调节指标比较

治疗1个月后，两组血磷水平与治疗前及组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。骨化三醇组血钙、钙磷乘积值水平高于治疗前及同期帕立骨化醇组；
帕立骨化醇组PTH水平低于治疗前及骨化三醇组(P<0.05)(表2)。

表2 两组血清钙磷及其内分泌调节指标比较

2.2 两组微炎症反应及脂代谢水平比较

治疗1个月后，帕立骨化醇组hs-CRP水平低于治疗前及同期骨化三醇组(P<0.05)；
两组LDL-C水平与治疗前及两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 两组hs-CRP及LDL-C水平比较

2.3 两组肾功能实验室指标比较

治疗1个月后，两组β2-MG、Cys-C水平低于治疗前(P<0.05)；
两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组肾功能实验室指标比较

2.4 两组不良反应发生率比较

帕立骨化醇组38例患者中发生4例胃肠道不适，不良反应发生率10.53%(4/38)。骨化三醇组41例患者中发生2例胃肠道不适、1例高钙血症，不良反应发生率7.32%(3/41)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.011，P=0.916)。

心血管类并发症是MHD患者常见的并发症，也是患者死亡的主要原因，患者体内矿物质与骨代谢异常是导致这类并发症发生的重要危险因素[6]。转移性钙化是长期行MHD患者的常见远期并发症，以钙磷代谢异常为主要病理基础，可造成患者心血管、肺、关节、皮肤等组织损害[7]。血磷可作用于甲状旁腺细胞，使其增生进而出现继发性甲状旁腺功能亢进，导致PTH水平升高；
PTH是一种尿毒症毒素，可加重患者病情。因此改善MHD患者钙磷水平具有重要意义[8]。

维生素D是治疗MHD患者钙磷代谢的药物，主要包括骨化三醇及阿法骨化醇，口服骨化三醇能恢复肾性骨营养不良患者吸收钙的能力，纠正低血钙、高血碱性磷酸酶、高PTH水平，进而调节血钙磷比例；
同时还能抑制炎性介质的表达，对MHD患者矿物质骨代谢异常具有良好疗效[9]。但这类药物可导致高钙血症及高磷血症，加重组织钙化[10]。帕立骨化醇是新型选择性维生素D受体激动剂，能有效抑制iPTH合成及甲状旁腺增生；
帕立骨化醇在肠道钙吸收及骨钙动员存在的影响，仅为骨化三醇的1/10，且不对成骨细胞活性产生影响[11]。因此帕立骨化醇相较其他非选择性活性维生素D，能有效降低iPTH、高钙血症发生率，延缓疾病进展，但其在应用过程中仍然存在高磷高钙风险。本研究结果显示，治疗1个月后，两组血磷水平与治疗前和组间比较，差异无统计学意义(P>0.05);帕立骨化醇组血钙水平低于同期骨化三醇组，PTH水平低于治疗前及同期骨化三醇组，提示帕立骨化醇能更好控制PTH，且不增加高钙血症风险。

MHD患者在多种因子作用下，局部或全身免疫炎性细胞活化，患者体内处于持续性微炎症状态[12]。hs-CRP是急性时相蛋白质，可作为系统性低水平炎症状态的标志物，反应MHD患者的微炎症状态[13]。有研究[14]显示，炎症状态是MHD患者发病率及病死率增加的预测因子。有研究[15]发现，帕立骨化醇能降低肾移植患者炎性因子表达水平，提升抗炎细胞因子水平。本研究治疗1个月后，帕立骨化醇组hs-CRP水平明显低于治疗前及同期骨化三醇组，与该研究结果一致。其原因可能为，帕立骨化醇能下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少活性氧生成，进而降低炎症细胞因子及炎性介质的释放，减少炎症调节因子水平，控制炎症细胞浸润。帕立骨化醇在抗炎方面的获益可能是独立于其对PTH抑制作用之外的机制，针对此方面进行大规模、长期随访的研究能为临床应用提供更多依据，进一步评价帕立骨化醇的应用效果。LDL-C与心血管疾病风险事件的关系密切而复杂，本研究结果显示，两组LDL-C水平与治疗前及组间比较，差异无统计学意义(P>0.05),表明骨化三醇和帕立骨化醇均对MHD患者的LDL-C水平影响较小。

生理情况下，β2-MG从细胞膜表面脱落，由肾脏代谢清除，肾衰竭患者β2-MG排泄减少而在体内蓄积，可沉积于骨关节周围组织及消化道和心脏等部位，导致关节病变及器官损害。血液循环中的Cys-C仅经肾小球滤过，被肾小管重新吸收，可用于评价肾小球滤过率。MHD患者大部分肾脏受损，肾小球滤过功能障碍，血清Cys-C水平明显升高。本研究结果显示，两组β2-MG、Cys-C水平低于治疗前(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明MHD能降低患者β2-MG、Cys-C水平，应用帕立骨化醇或骨化三醇产生的效果相似。在安全性方面，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但骨化三醇组有1例出现高钙血症，分析可能是骨化三醇具有导致高钙血症及高磷血症的风险。

综上所述，帕立骨化醇在治疗MHD患者中应用效果较好，能控制患者炎症反应，调节钙磷代谢异常，改善肾脏功能。但本研究纳入病例数较少且观察时间较短，后续还需进行补充研究，为MHD患者提供更好的治疗方案。

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