影像组学分析在胰腺癌诊疗中的应用及研究进展
李晶晶，黎玉莹，石海峰，杭俊杰
作者单位：1.大连医科大学研究生院，大连 116044；
2.常州市第二人民医院放射科，常州 213003；
3.常州市第二人民医院肿瘤内科，常州 213003
胰腺癌是全球癌症相关死亡的第七大原因，其死亡率与发病率几乎相同[1]。预计到2025 年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第三大原因[2]。其特点是恶性程度高、进展迅速、预后极差[3]。约80%的胰腺癌被发现时已经是晚期或局部晚期，且目前大多数治疗方案效果不显著，导致整体预后不良[4]。因此，准确地诊断以及对患者预后预测和治疗效果的评估对临床而言尤为重要。常规影像检查在胰腺癌诊断、疗效评估、预后预测等方面发挥重要作用，但常规影像特征所能提供的临床信息有限，不能全面且准确反映肿瘤的特性。影像组学可以从常规影像图像中提取大量特征，临床医生可以将这些特征与临床信息结合起来做进一步分析，从而改善治疗疗效及患者预后[5]。本文就影像组学分析在胰腺癌中的应用及研究进展进行综述。
影像组学最初于2012年由荷兰学者Lambin提出，其思想源于实体肿瘤在时间和空间上存在异质性[6]。影像组学主要通过从图像中提取定量特征来反映肿瘤的异质性[7]。影像组学特征可以单独或与组织学、基因组学、蛋白质组学数据结合，用于解决临床问题[8]。影像组学分析可以在原发肿瘤、转移性病灶以及正常组织中进行[9]。影像组学的流程主要包括四个部分：（1）图像数据获取，数据多源于计算机断层扫描（computed tomography, CT）、MRI、正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）图像。因为不同的扫描参数会影响影像组学特征值，所以应尽可能使扫描参数规范化。（2）图像分割，包括手动、半自动和全自动地勾画感兴趣区，目前多使用的手动勾画会耗费时间和人力，许多用于自动分割的计算机算法已经被开发出来，从简单的阈值分割到基于人工智能的算法[10]。（3）图像特征提取和筛选，主要包括形状特征、一阶统计特征、二阶纹理特征、高阶特征[11]。（4）模型建立与评估，模型构建方法主要包括随机森林（random forest, RF）、神经网络、逻辑回归、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、Cox 比例风险回归。以往研究发现，RF模型具有更高的预测性能[12]。
2.1 CT影像组学在胰腺癌中的应用
2.1.1 CT影像组学在胰腺癌鉴别诊断中的应用
影像组学在鉴别胰腺癌和胰腺良性疾病上有着巨大潜力，如胰腺神经内分泌肿瘤、肿块性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，它们与胰腺癌的影像特征具有一定程度相似性，但临床治疗方案和预后有着显著差异[13-15]，准确鉴别尤为重要。He等[16]回顾性分析67 例非典型神经内分泌肿瘤患者和80 例胰腺导管腺癌患者的增强CT 图像，发现将临床特征和影像组学特征结合构建的模型诊断性能高于仅基于临床特征构建的模型，其受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线下面积（area under the curve,AUC）分别为0.884、0.775。Ren 等[17]纳入30 例肿块性胰腺炎患者和79 例胰腺癌患者，发现基于CT 纹理分析的RF 模型可以鉴别两者，其AUC 为0.84。Park 等[18]同样建立RF 模型来鉴别自身免疫胰腺炎和胰腺癌，发现模型鉴别性能良好，其AUC为0.975。
上述研究表明基于CT 的影像组学可以无创性地鉴别胰腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤、肿块性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，但目前尚缺乏胰腺癌与沟槽性胰腺炎的鉴别，有待进一步研究探索。
CT是迄今为止最常见的用于监测肿瘤对治疗反应的成像方式，但这种评估肿瘤反应的方法是主观的，会低估在肿瘤大小没有明显变化下的反应。影像组学可以将图像转化为定量数据来评估肿瘤的治疗疗效[19]。目前已有学者将其应用于胰腺癌放化疗的疗效评估中。Cheng 等[20]评估110 例胰腺癌患者化疗后肝转移灶的CT纹理变化发现，基线峰度[空间比例因子（spatial scaling factor, SSF）=3]及正像素的平均值百分比变化、熵（SSF5）与疾病进展时间显著相关。Nasief 等[21]同样发现影像组学特征有助于预测放化疗反应，其采用贝叶斯正则化神经网络建立疗效预测模型，发现熵、峰度和粗度的组合具有良好的预测效能，其AUC 为0.94。也有研究表明[22]将熵、聚类趋势和粗度与临床指标糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）结合构建的疗效预测模型性能更佳。
上述研究结果均体现了CT 影像组学在胰腺癌放化疗疗效评估中的作用，且发现具有良好疗效预测价值的影像组学特征主要有熵、峰度、粗度，但研究的样本量较小，仍需扩大样本量来评估影像组学特征的稳定性。
2.1.3 CT影像组学在胰腺癌预后预测中的应用
影像组学可以提取人眼无法识别的影像特征，并能够预测肿瘤预后[23]。大部分研究结果表明将影像组学特征与临床特征结合更有助于预测患者的预后。Cheng 等[24]分析41 例接受化疗前的不可切除胰腺癌患者纹理特征与无进展生存期（progression free survival, PFS）和总体生存率（overall survival,OS）的关系发现，标准差与肿瘤大小结合的模型比单独用标准差的模型性能好，AUC分别为0.756、0.715。Hang等[25]发现基于原发肿瘤和肝转移瘤纹理特征的影像组学评分（radiomics score, RS）和临床特征的列线图可以准确预测OS。Xie 等[26]同样发现结合RS 和临床特征的列线图可以更好地预测可切除胰腺癌患者的无病生存期（disease free survival,DFS）和OS。但也有研究发现影像组学特征不能有效地预测患者的预后，如Cassinotto 等[27]发现纹理特征与DFS 无关，而传统的影像学特征门静脉期CT 值和临床特征肿瘤分级与DFS显著相关。
总之，目前多数研究均体现了影像组学在胰腺癌患者预后预测中的价值，将CT 影像组学特征与临床特征结合构建的预测模型具有良好的性能，但不同的研究结果之间存在差别，可能和入组条件的差异及样本量有关，仍需要进一步研究证实。
2.2 MRI影像组学在胰腺癌中的应用
2.2.1 MRI影像组学在胰腺癌鉴别诊断中的应用
由MRI 衍生的影像组学特征目前主要用于胰腺癌与肿块性胰腺炎的鉴别诊断中。肿块性胰腺炎与胰腺癌具有相似的临床表现和影像学特征，但两者治疗效果和生存期不一样，因此准确鉴别两者对临床有重要意义。有学者将基于MRI 的影像组学特征与临床特征结合起来构建模型，以区分这两种病变。Liu等[28]从四个不同的序列中提取影像组学特征，建立基于多参数MRI的影像组学特征和临床特征的混合模型，发现其诊断性能比单独使用临床特征或常规影像学参数构建的模型更高。需指出的是，上述研究结果缺乏外部验证，而在Deng等[29]研究中加入了外部验证组，发现基于T1WI、T2WI 和动态增强的动脉期、门脉期提取的影像组学特征构建的模型性能良好，在训练组及验证组中AUC 均＞0.8，相比之下，结合病灶大小、主胰管及胆总管最大横截面的直径构建的临床模型并没有很好地鉴别两者。
将两组股神经皮支和肌支放入培养皿中置于电冰箱中-20℃预冷2 h，结束预冷后置于真空冷冻干燥机升华干燥24 h，将两组神经组织置于液氮中以钝器敲击神经中段，形成不规则脆断。将各标本于E-1045磁控溅射器中进行喷金处理，将固定有移植物标本的金属底座移至S4800场发射显微镜扫描电镜内，调整坐标及焦距，真空条件下对各神经组织进行表面及内部超微结构观察并记录。
上述研究结果表明将影像组学特征和临床特征结合构建的模型有助于区分胰腺癌与肿块性胰腺炎，但目前尚缺乏胰腺癌与胰腺良性肿瘤的鉴别，未来有待进一步研究探索。
2.2.2 MRI影像组学在胰腺癌疗效评估中的运用
基于MRI 的影像组学可以对肿瘤的异质性进行分析，提高MRI对胰腺癌患者疗效评估的能力[30]，主要应用于全身立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）及新辅助化疗。Simpson 等[31]纳入20 例接受SBRT 的胰腺癌患者，构建RF 和LASSO 分类模型来预测治疗疗效，发现两者AUC 均为0.81。Liang 等[32]发现纹理特征复杂度和强度及临床特征肿瘤位置是新辅助化疗患者疗效的潜在预测因子。需注意的是，由于不同疗效的患者在肿瘤复发风险上存在差异，因此也可以通过评估复发风险来反映患者的疗效。例如，Tang 等[33]发现影像组学特征、CA19-9和临床分期可以作为评估早期复发的独立因素，并且结合RS、CA19-9 和临床分期构建多因素logistic回归模型，其AUC在训练组及验证组中均＞0.8。
上述研究均证实了MRI 影像组学在胰腺癌疗效评估中的应用，包括可切除及不可切除胰腺癌，由于MRI 有良好的软组织分辨能力，可以多模态、多序列、多方位成像，基于MRI 的影像组学可以对胰腺癌异质性进行分析，从而提高MRI 对胰腺癌疗效的预测效能，但目前多数研究均为回顾性研究，仍需要进一步进行前瞻性及多中心研究。
2.2.3 MRI影像组学在胰腺癌预后预测中的应用
胰腺癌预后不良，5 年相对生存率约为11%[34]。不合适的治疗方案会影响治疗效果，所以在治疗前对患者的生存率进行预测尤为重要。越来越多的研究表明基于MRI 的影像组学分析在肿瘤的预后预测方面有潜在价值。Tomaszewski等[35]在研究中发现，治疗期间直方图特征的变化可以预测胰腺癌的放疗反应。其随后的一项研究[36]进一步证实了这一观点，并且发现偏态变化可以预测MRI 引导放疗的局部晚期胰腺癌患者的PFS。Noda等[37]同样发现直方图特征在预测胰腺癌患者预后的价值，手术前峰度高的患者的生存率要低于峰度低的患者。Kaissis等[38]则基于机器学习算法对胰腺癌患者术前MRI 图像进行影像组学分析，建立RF 模型对术后辅助化疗的患者OS进行有效预测，其AUC为0.90。
上述研究表明基于MRI 的影像组学可以对肿瘤的细微变化量化分析，有效地预测胰腺癌患者的PFS及OS，有助于患者个体化治疗。但是，上述研究多缺乏验证组，需要进一步研究来验证影像组学特征的稳定性和可重复性。
2.3 PET/CT影像组学在胰腺癌中的应用
2.3.1 PET/CT影像组学在胰腺癌鉴别诊断中的应用
自身免疫性胰腺炎与胰腺癌虽然在临床症状、影像特征方面十分相似，但治疗方法却不同，胰腺癌患者更适合根治性手术治疗，而自身免疫性胰腺癌患者更适合激素治疗[39]，所以准确鉴别两者有重要意义。Liu等[40]回顾性分析48 例自身免疫性胰腺炎和64 例胰腺癌患者影像图像，结合支持向量机（support vector machine, SVM）和支持向量机—递归特征消除（SVM-recursive feature elimination, SVM-RFE）建立预测模型来鉴别两者，AUC 为0.9668。Zhang等[41]同样发现SVM 和SVM-RFE 的结合有助于自身免疫性胰腺炎与胰腺癌的鉴别，并且将提取的2D和3D纹理特征融合成多域特征构建的模型具有最佳的诊断性能，AUC为0.93。
目前在PET/CT 影像组学方面尚缺乏胰腺癌与肿块性胰腺炎、沟槽性胰腺炎及神经内分泌肿瘤的鉴别诊断相关研究，而准确鉴别胰腺良恶性病变有助于临床医生制订最佳治疗方案，避免过度化治疗。
2.3.2 PET/CT影像组学在胰腺癌疗效评估中的应用
评估代谢反应最常用的指标是标准摄取值（standard uptake value, SUV）[42]，然而，这仅提供了肿瘤的整体代谢活动，并不能准确地描述肿瘤局部摄取，纹理特征分析可以评估肿瘤的异质性，改善对患者治疗反应的评估[43]，目前基于PET/CT的影像组学分析主要应用于接受放疗的胰腺癌患者。Yue等[44]回顾性分析26例胰腺癌患者放疗前后PET/CT图像纹理变化，发现临床特征的年龄、淋巴结分期和纹理特征同质性、方差、聚类趋势可以预测患者的治疗反应。Tuli等[45]同样发现纹理特征方差、聚类趋势在预测治疗反应方面具有很大潜力，并且其还加入放疗前的影像学特征SUV 和放射剂量，构建逻辑回归模型进行疗效预测，AUC为0.85。
由此可见，PET/CT 影像组学特征有助于胰腺癌患者放疗疗效评估，且初步显示有意义的特征主要有方差和聚类趋势，但是仍需要在更大队列的前瞻性研究中验证影像组学特征的可重复性。
2.3.3 PET/CT影像组学在预后预测中的应用
基于PET/CT 影像组学分析可为患者预后预测提供更多有用信息，有助于临床医生选择合适的治疗方案，延长患者生存期。Lee等[46]发现影像组学一阶特征熵和常规影像学特征SUV、总病变糖酵解（total lesion glycolysis, TLG）均是OS的显著独立预测因子，SUV、TLG和熵值高的患者OS更短。Cui等[47]发现影像组学特征相比常规的影像学指标更能有效预测患者的预后，其中包括形状、强度和质地的7个影像组学特征与OS显著相关（P=0.002）。上述研究影像图像分割的方法都是采用人工分割，Mori等[48]采用半自动分割方法并且发现一阶特征质心位移（center of mass shift, COMshift）低、第10 个强度百分位（10thintensity percentile, P10）高的患者预后较差，而临床特征的加入并没有显著提高模型的预测性能。
总之，基于PET／CT 的影像组学研究在胰腺癌预后预测中具有较大的价值，但是目前影像图像分割的方法多采用人工分割，会存在一定程度的主观性，未来研究可以采用基于全卷积网络的自动分割方法。
虽然影像组学在胰腺癌诊疗领域中取得了一定的进展，但是大多数研究均为回顾性研究，且样本量相对较小，建立的模型可能存在过度拟合的风险。此外，很多研究都缺乏多中心外部队列的验证，有效、标准化及可重复的特征提取系统有限，提取特征的质量、模型的构建都会受到图像采集、后处理和分割类型的影响。并且，大多数研究中感兴趣区多采用手动分割方式，这耗费时间及人力且可重复性差。
目前影像组学已在胰腺癌鉴别诊断、疗效评估及预后预测等方面取得了一定的成果，但是尚缺乏术后术区软组织成分鉴别以及术后胰瘘风险评估，并且仍需要进行前瞻性研究来验证结果，从而更好地为胰腺癌患者的精准诊疗服务。笔者期待在未来的研究中可以通过在多个时间点提取影像组学特征，来评估影像组学特征的有效性和稳定性。并且将CT、MRI 及其他影像新技术、多期图像的多模态模型联合应用，为患者个体化、精准化治疗提供有效信息。
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
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